24фарм Медицинская генетика Наследственная оптическая нейропатия Лебера

Наследственная оптическая нейропатия Лебера


Описание:


Оптическая нейропатия Лебера (атрофия зрительного нерва Лебера) — наследственное заболевание, характеризующееся быстро или постепенно развивающимися двусторонними нарушениями центрального зрения у соматически здоровых молодых людей.

История исследования проблемы. Заболевание впервые описано Theodor Leber в 1871 г., который сообщил о 15 пациентах из четырех семей. В последующем многие авторы опубликовали свои наблюдения за семьями из Европы, Азии, Америки, Африки и Австралии, у членов которых в нескольких поколениях выявляли оптическую нейропатию.


Причины наследственной оптической нейропатии Лебера:


Внимание большинства исследователей было сосредоточено на изучении механизмов наследования патологии. Хитросплетения проблемы исследования механизмов наследования оптической нейропатии Лебера заключаются в том, что заболевание передается исключительно по материнской линии и развивается преимущественно у лиц мужскою пола. В 1963 г. A. van Senus доказал, что оно никогда не передается мужчинами. В то же время при Х-сцепленных рецессивных заболеваниях ожидаемая частота поражения женщин не превышает 1 %, что значительно ниже уровня, наблюдаемого при оптической нейропатии Лебера. Основываясь на этих противоречивых фактах, D.C. Wallace (1970) сделал следующее заключение: «Поверхностное изучение пораженной семьи создает впечатление о сцепленном с полом наследовании. Исследователь, завершающий работу, может предполагать цитоплазматическое наследование. Более детальный анализ приводит к путанице». В своих последующих работах он подчеркнул важное значение внехромосомных материнских факторов. Некоторые авторы не исключали возможности переноса персистирующих вирусоподобных субстанций в материнскую овоплазму или трансплацентарного поражения эмбриона.

Одновременно изучалось влияние факторов внешней среды на течение заболевания. J. Wilson (1965) обнаружил корреляцию между тяжестью клинических проявлений оптической нейропатии Лебера и курением. На основании своих наблюдений он предположил, что в основе зрительных расстройств у пациентов с оптической нейропатией Лебера лежат нарушения метаболизма цианидов. Позднее ТА. Berninger и соавт. (1989) выявили повышение уровня цианидов в крови у пациентов с оптической нейропатией в острой фазе. К. Tsao и соавт. (1999) подтвердили корреляцию стажа и объема курения с пенетрантностью и экспрессивностью оптической нейропатии Лебера.

Генетические исследования. В настоящее время доказано, что развитие нейропатии Лебера обусловлено точковыми мутациями в митохондриальной ДНК, приводящими к замене одной аминокислоты другой. Предпола¬гаемое митохондриальное наследование оптической нейропатии Лебера было подтверждено в 1988 г. D.C Wallace и соавт., которые первыми идентифицировали точку мутации митоховдриальной ДНК в нуклеотвдной позиции 11778 у больных с оптической нейропатией Лебера из девяти семей. В результате этой мутации происходит замещение аргинина на гистидин в кодоне 340 гена субъединицы 4 НАДФ-дегидрогеназы. Мутация 11778 идентифицирована в 50—60 % всех обследованных генетиками семей, члены которых были больны нейропатией Лебера.

Другую патогенетически значимую (первичную) мутацию в положении 3460 митохондриальной ДНК у больных с нейропатией Лебера из трех семей, у членов которых не выявлена мутация 11778, установили К. Huoponen и соавт. (1991). Данная мутация в колоне 52 гена, кодирующего субъединицу 1 НАДФ-дегидрогеназы, приводит к замене аланина треонином. Позднее N. Howell и соавт. (1991), а также D.R. Johns (1992) идентифицировали мутацию в нуклеотидной позиции 3460 еще в 15 семьях больных с оптической нейропатией Лебера. Мутация в точке 3460 определена приблизительно у 8 % пациентов с нейропатией Лебера.

Вскоре бьыи обнаружены мутации в нуклеотидных позициях 15257 и 15182 в гене апоцитохрома b. При обследовании 120 семей, члены которых были больны оптической нейропатией Лебера, мутация 15257 выявлена у 8 % родословных.

D.Besch и соавт. (1999) установили у больного с оптической нейропатией Лебера, его матери и четырех непораженных членов этой семьи по материнской линии первичную точковую мутацию митохондриальной ДНК в нуклеотидной позиции 14568. Эта мутация обусловливала замену глицина на серии в гене ND6. У матери пробанда не обнаружено зрительных расстройств, но при офтальмоскопии выявлена перипапиллярная микроангиопатия.

Это далеко не весь перечень мутаций, установленных у больных с оптической нейропатией Лебера. В настоящее время известно около 20 точковых мутаций. Во всех случаях они затрагивают компоненты комплексов ( и III дыхательной цепи окислительного фосфорилирования.

Комплекс 1 (NADH-дегидрогеназный комплекс) — самый крупный белковый компонент дыхательной цепи, содержащий более 22 полипептидных цепей, кодируемых как митохондриальным, так и ядерным геномами. Установлено, что мутация G3460A в гене ND1 в культивированных фибробластах приводит к снижению активности NADH-дегидрогеназы до 40 % по сравнению с нормой, при этом связанный с комплексом I синтез АТФ остается неизменным.

V.Carelli и соавт. (1999) исследовали влияние мутаций 14459 и 14484 в субьединице ND6 (Met 64 Val) на комплекс I. Мутация 14459 выявлена у больных с оптической нейропатией Лебера, сочетающейся с мышечной дистонией. Данная мутация индуцирует восстановление специфической активности NADH-дегидрогеназного комплекса и увеличивает его чувствительность к децилубихинолу — субстрату комплекса Ь-С| дыхательной цепи (комплекс II). Таким образом, комплекс I ингибируется продуктом катализируемой им реакции. Мутация 14484 не оказывает подобного влияния на специфическую активность комплекса I, однако обусловливает более высокую чувствительность этого ферментного комплекса по сравнению с немутированными формами к ингибиторам — аналогам убихинона.

Анализ 70 различных последовательностей ND6-субъединицы показал, что мутации 14484 подвержена наиболее консервативная область белковой молекулы, локально напоминающая участок цитохрома Ь, взаимодействующий с убихиноном или убихинолом в цитохромоксидазном комплексе (комплекс III).

Таким образом, все мутации воздействуют на систему окислительного фосфорилирования, нарушая тем самым энергетический обмен в клетке. Согласно гипотезе A. Sadun (1998), в результате уменьшения числа молекул АТФ ниже определенного порогового уровня блокируется антероградный аксональный транспорт митохондрий, что приводит к дефициту АТФ и в итоге к гибели нейрона.

Идентификация диагноза с помощью анализа митохондриальной ДНК показала, что оптическая нейропатия Лебера охватывает более широкий возрастной диапазон, а женщины болеют значительно чаще, чем предполагали раньше. Н. Thicme и соавт. (1999) сообщили о семье, у 9 членов которой была оптическая нейропатия Лебера, обусловленная мутацией 11778 субъединицы ND4, восемь из них — девочки в возрасте до 10 лет.

Пять мутаций (11778, 3460, 14484, 15257 и 14568) вместе составляют свыше 90 % точковых мутаций, выявленных во всех родословных с фенотипом оптической нейропатии Лебера. Предполагают, что каждая из них имеет первичное патогенетическое значение. Идентифицированы также несколько вторичных мутаций, которые, воздействуя сочетанию как синергисты, могут вызывать развитие оптической нейропатии Лебера.

R.I Oostra и соавт. (1994) исследовали распределение 7 мутаций митохондриальной ДНК и их связь с клиническими проявлениями оптической нейропатии Лебера у 334 пациентов из 29 семей. Мутации в нуклеотидных позициях 11778, 3460 и 14484, встречающиеся только при оптической нейропатии Лебера, были обнаружены в 15, 2 и 9 семьях соответственно. В 3 семьях не выявлена ни одна из этих мутаций. Мутации в нуклеотидных позициях 15257, 13708, 4917 и 4216, которые ранее были обнаружены как у пациентов с оптической нейропатией Лебера, так и у здоровых людей, идентифицированы в 1, 10, 3 и 12 семьях соответственно. Комбинации мутаций митохондриальной ДНК обнаружены у членов большинства обследованных семей. У пациентов из 11 семей, в которых была выявлена только одна мутация — 11778, заболевание манифестировало в среднем в возрасте 29,2 лет, а итоговая острота зрения составляла в среднем 0,113. Тяжесть фенотипических проявлений оптической нейропатии Лебера у больных с мутациями в других нуклеотидных позициях зависела от митохондриального генотипа.

В семьях больных с оптической нейропатией Лебера описано явление гетероплазмии: количество мутантной митоховдриальной ДНК варьирует у разных пациентов от 5 до 300 % от всей имеющейся митоховдриальной ДНК. Заболевание развивается в тех случаях, когда процентное содержание мутантной ДНК достигает порогового значения. Количество мутантной ДНК в клетках организма коррелирует с тяжестью клинических симптомов. В процессе эволюции гетероплазмия митохондриальной ДНК может эффективно поддерживаться на протяжении нескольких поколений. При этом у части лиц возможна фиксация одной из форм митохондриальной ДНК в результате случайной полной элиминации другой формы в ходе оогенеза. Так, в некоторых случаях благодаря гетероплазмии у матери мутантная ДНК не передается детям. М.Т. Lott и соавт. (1990) сообщили о родословных, в которых количество мутантной ДНК увеличивалось от поколения к поколению, коррелируя с тяжестью фенотипических проявлений. Авторы также обнаружили, что содержание мутантной ДНК в крови и волосах различно у одного и того же субъекта. Таким образом, выявление и количественная оценка гетероплазмии имеет чрезвычайно важное значение для диагностики, прогнозирования и определения фенотипической экспрессии.

Хотя атрофию зрительного нерва Лебера традиционно считают семейным наследственным заболеванием, в настоящее время достаточно часто клиницисты наблюдают больных, манифестацию заболевания у которых можно рассматривать как спорадическую. Семейные случаи оптической нейропатии Лебера составляют 43 % от общего числа пациентов для мутации 11778, 78 % - для мутации 3460, 65 % — для мутации 14484 и 57 % — для мутации 15257.


Симптомы наследственной оптической нейропатии Лебера:


Клинически —— острое начало потери зрения, сначала в одном глазу, а затем через промежуток времени от нескольких недель до нескольких месяцев —— в другом. Начинается обычно в юности, но были сообщения о начальном возрасте в диапазоне 7-75 лет. Начальный возраст немного выше у женщин, (диапазон 19-55 лет: в среднем 31,3 лет), чем мужчин (диапазон 15-53 лет: в среднем 24,3 года). Соотношение между мужчинами и женщинами колеблется в зависимости от мутаций: 3: 1 для 3460 G>A, 6: 1 для 11 778 G>А и 8: 1 для 14484 T>C.

Это, как правило, развивается в очень тяжелую атрофию зрительного нерва и постоянное снижение остроты зрения, отражаясь на оба глаза одновременно (25 % случаев) или последовательно (75 % случаев) со средним интервалом 8 недель. Лишь в редких случаях только один глаз может пострадать. В острой стадии, длящейся несколько недель, пораженный глаз демонстрирует появление отёка слоя нервных волокон, особенно в дугообразных пучках и увеличенных или телеангиэктатических и извилистых околососковых сосудов (микроангиопатии). Главные особенности видны при офтальмоскопии, перед или после потери зрения. Дефекты зрачка также могут быть видны в острой стадии. Анализ показывает снижение остроты зрения, потерю цветового зрения и тифлоцентральную скотому при тестировании поля зрения .

LHON Плюс.

«LHON Плюс» — имя, данное редким случаям болезни глаз при наличии других условий.
Симптомы этой высшей формы заболевания включают потерю способности мозга контролировать движения мышц, тремор, и сердечную аритмию.Во многих случаях LHON Плюс был сопоставим с рассеянным склерозом из-за недостатка мышечного контроля.


Лечение наследственной оптической нейропатии Лебера:


Без знания истории семьи LHON диагноз, как правило, требует нервно-офтальмологической оценки и анализа крови для митохондриальной оценки ДНК. Здесь важно исключить влияние других возможных причин потери зрения и важных, связанных синдромов, таких как сердечная электрическая проводимость системных аномалий. Прогноз для пострадавших, остающихся неизлечимыми, почти всегда означает продолжение существенного снижения зрения в обоих глазах. Регулярные проверки остроты зрения и проверки периметрии рекомендуется для дальнейших шагов пострадавших лиц. Существует прекрасная терапия для некоторых случаев этого заболевания, особенно для раннего начала болезни. Кроме того, экспериментальные протоколы лечения продолжаются. Должно быть предложено генетическое консультирование . Здоровье и образ жизни должны быть пересмотрены, особенно в свете токсичных и пищевых теорий экспрессии генов. Зрячие помощники и восстановительные работы должны быть использованы для оказания помощи в сохранении рабочих мест.

Для тех, кто являются носителями мутации LHON, доклинические маркеры могут быть использованы для мониторинга прогресса. Например фотография дна может контролировать отёк слоя нервных волокон. Оптическая когерентная томография может быть использована для более детального изучения толщины слоя нервных волокон сетчатки. Тестирование красно-зеленого цветоощущения может обнаружить потери. Контрастная чувствительность может быть уменьшена. Может быть выявлена ненормальная электроретинограмма или зрительный вызванный потенциал . Нейрон-энолаза и маркеры аксонов тяжелой цепи нейрофиламентов крови может предсказать статус преобразования для пострадавших.

Цианокобаламин (форма витамина В12) следует избегать, поскольку это может привести к слепоте у больных болезнью Лебера.

Как правило рекомендуется избегать токсинов зрительного нерва, особенно табак и алкоголь. Некоторые отпускаемые по рецепту лекарства, как известно, несут потенциальный риск, так что ко всем препаратам следует относиться с подозрением и проверить перед использованием степень риска. Этамбутол, в частности, был причастен как импульс к потери зрения у носителей LHON. В самом деле, токсичные и пищевые оптические нейропатии могут иметь пересекающиеся с LHON симптомы, митохондриальные механизмы болезни и управления. Следует отметить, когда пациент в результате LHON или токсической/ пищевой оптической невропатии перенес гипертонический криз, усложнюющий процесс болезни, нитропруссид (торговое название: Nipride) не должны использоваться в связи с повышенным риском ишемии зрительного нерва, как следствие реакции на этот антигипертензивный препарат.

Идебенон в небольшом плацебо-контролируемом исследовании, был показан примерно половине пациентов для достижения умеренной пользы. Лучшие результаты были у людей, которые были в начале заболевания.

α-Токотриенол-quinone, метаболит витамина Е, имел в небольших открытых исследованиях некоторый успех в обращении вспять начавшейся потери зрения.

Есть различные подходы к лечению, которые проходили предварительные испытания или предложения, ни один еще не привел убедительных доказательств полезности и безопасности для лечения или профилактики том числе: бримонидин, Миноциклин, куркумин, глутатион, фототерапия инфракрасного излучения, и методы вирусного вектора.

«Экстракорпоральное оплодотворение в третьем лице» является доказательством концепции исследовательских методов для предотвращения митохондриальной болезни в развитии человеческого плода. До сих пор, были произведены жизнеспособные макаки. Но препятствия этического и познавательного характера останавливают использование этого метода на людях.


Куда обратиться:

Медицинские учреждения: Москва.    Санкт-Петербург.    Красногорск.    Ступино.    Щелково.    Пушкино.    Железнодорожный.    Сергиев Посад.    Новосибирск.    Волгоград.    Иркутск.    Калуга.    Краснодар.    Оренбург.    Тамбов.    Чебоксары.    Хабаровск.    Владимир.    Мурманск.    Туапсе.    Мытищи.    Троицк.    Одинцово.    Обнинск.    Балашиха.    Выборг.    Нижний Новгород.    Ростов-на-Дону.    Арзамас.    Барнаул.    Архангельск.    Таганрог.    Астрахань.    Ейск.    Батайск.    Новочеркасск.    Каменск-Шахтинский.    Екатеринбург.    Нижний Тагил.    Березники.    Киров.    Пермь.    Самара.    Саратов.    Тюмень.    Ярославль.    Фролово.    Волжский.    Челябинск.    Южноуральск.    Воронеж.   



  • Сайт детского здоровья