Аджицеф

Действующее вещество: 1 г цефепима в виде цефепима гидрохлорида в 1 флаконе.

Вспомогательное вещество: L-аргинин.

Цефепим – бета-лактамный цефалоспориновый антибиотик IV поколения широкого спектра действия для парентерального применения. Оказывает бактерицидное действие.

Фармакодинамика. Активен в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, включая большинство штаммов, устойчивых к аминогликозидам или цефалоспориновым антибиотикам III поколения. Цефепим подавляет синтез ферментов стенки бактериальной клетки. Препарат высокоустойчив к гидролизу бета-лактамазами, обладает малым сродством в отношении бета-лактамаз, кодируемых хромосомными генами, и быстро проникает в грамотрицательные бактериальные клетки.

Цефепим активен относительно:

• грамположительных аэробов: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу), Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus pyogenes (группы А), Streptococcus agalactiae (группы В), Streptococcus pneumoniae (включая штаммы со средней устойчивостью к пенициллину – МПК от 0,1 до 0,3 мкг/мл), другие бета-гемолитические стрептококки (группы С, G, F), Streptococcus bovis (группа D). Streptococcus viridans.
• грамотрицательных аэробов: Pseudomonas ѕрр., включая Г. aeruginosa, Г. putida, Г. stutzeri, Escherichia соli, Klebsiella ѕрр., включая К. pneumoniae, К. охуtоса, К. ozaenae, Enterobacter ѕрр., включая Е. сlоасае, Е. aerogenes, E. agglomerans, Е. sakazakii, Рroteus ѕрр., включая Г. mirabilis, Г. vulgaris, Acinetobacter саlcoaceticus (включая подсемейства Anitratus, lwoffi), Аегомопаѕ hydrophila, Capnocytophaga ѕрр., Citrobacter ѕрр., включая С. diversus, С. freundii, Campylobacter jejuni, Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi, Н. influenzae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу): Н. раrainfluenzae, Наfnia аlvei: Legionella ѕрр., Моrganella morganii, Моrахеllа (Branhamella) catarrhalis (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу), Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу), N. Meningitidis, Рrovidencia ѕрр. (включая Г. rettgeri, Г. stuartii), Salmonella ѕрр., Serratia (включая S. marcescens, S. liquefaciens), Shigella ѕрр., Yersinia enterocolitica.
• анаэробов: Bacteroides ѕрр., включая В. melaninogenicus и другие микроорганизмы ротовой полости, относящиеся к Bacteroides, Clostridium perfringens, Fusobacterium ѕрр., Моbiluncus ѕрр., Рерtostreptococcus ѕрр., Veillonella ѕрр.

Большинство штаммов энтерококков и стафилококки, резистентные к метициллину, резистентны к большинству цефалоспориновых антибиотиков, включая цефепим.

Цефепим неактивен в отношении некоторых штаммов Xanthomonas (Pseudomonas) maltophilia, Bacteroides fragilis и Clostridium difficile.

Фармакокинетика. Максимальная концентрация препарата в плазме крови при внутривенном введении достигается через 0,5 часа, при внутримышечном введении – через 1 час (доза 500 мг) и через 2 часа (доза 1 - 2 г).

Средние терапевтические концентрации цефепима в плазме крови у взрослых здоровых мужчин через разное время после однократного внутривенного (в/в) и внутримышечного (в/м) введения приведены в таблице 4.

Средние концентрации Цефепима в плазме (мкг/мл) Таблица 4.

Связывание цефепима с белками плазмы составляет менее 19% и не зависит от концентрации препарата в сыворотке крови. Плохо проникает через неповрежденный гематоэнцефалический барьер. Но при воспалении мозговых оболочек обнаруживается в терапевтических концентрациях в спинномозговой жидкости.

Значительные концентрации определяются в моче, желчи, перитонеальной жидкости, бронхиальном секрете, тканях желчного пузыря, аппендикса и предстательной железы. Объем распределения – 0,25 л/кг, у детей в возрасте от 2 месяцев до 16 лет – 0,33 л/кг. Цефепим метаболизируется в N-метилпиролидин, который быстро превращается в оксид N-метилпиролидина. Средний общий клиренс – 120 мл/мин. Цефепим выделяется почками, главным образом путем гломерулярной фильтрации. Средний почечный клиренс составляет 110 мл/мин. В моче определяется примерно 85% введенной дозы в неизмененном состоянии, 1% N-метилпиролидина, около 6,8% оксида N-метилпиролидина и примерно 2,5% эпимера Цефепима. Период полувыведения в среднем составляет приблизительно 2 часа. У добровольцев, получавших дозы до 2 г внутривенно с интервалом 8 часов на протяжении 9 дней, не наблюдалась кумуляция препарата в организме.

Для больных старше 65 лет с нормальной функцией почек ненужное корректировки дозы Цефепима, несмотря на меньшую величину почечного клиренса по сравнению с таковым у молодых больных.

У больных с нарушениями функции почек увеличивается период полувыведения. В среднем период полувыведения цефепима при проведении гемодиализа составляет 13 часов, при проведении перитонеального диализа – 19 часов.

Фармакокинетика Цефепима у больных с нарушениями функции печени не изменена. Корректировка дозы для таких больных не нужно.

Инфекции, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами:

Взрослые:

• инфекции нижних дыхательных путей,
• интраабдоминальные инфекции (в том числе перитонит и инфекции желчевыводящих путей,
• инфекции кожи и подкожной клетчатки,
• фебрильная нейтропения,

Дети:

• пневмония,
• инфекции мочевыводящих путей (в том числе пиелонефрит),
• инфекции кожи и подкожной клетчатки,
• фебрильная нейтропения.

Препарат предназначен для парентерального введения. Перед введением рекомендуется провести кожную пробу на переносимость. Дозу препарата устанавливают индивидуально в зависимости от степени тяжести заболевания, возраста пациента, локализации инфекции, функции почек.

Обычное дозирование для взрослых и детей с массой тела более 40 кг составляет 1 г внутривенно или внутримышечно каждые 12 часов. Обычная длительность лечения составляет 7 - 10 дней. Тяжелые инфекции могут потребовать более длительного лечения. Рекомендации относительно дозирования цефепіму для взрослых приведены в таблице 1.

Таблица 1.

Для детей в возрасте от 2 месяцев максимальная доза не должна превышать рекомендуемую дозу для взрослых. Обычная рекомендуемая доза для детей с массой тела до 40 кг при осложненных или неосложненных инфекций мочевыводящих путей (включая пиелонефрит), неосложненных инфекций кожи и мягких тканей, пневмонии, а также в случае эмпирического лечения фебрильной нейтропении составляет 50 мг/кг массы тела каждые 12 часов.

Больным фебрильной нейтропенией препарат назначают в дозе 50 мг/кг массы тела каждые 8 часов.

Для больных старше 65 лет с нормальной функцией почек ненужное корректировки дозы цефепима, несмотря на меньшую величину почечного клиренса по сравнению с таковым у молодых больных.

Для больных с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) необходима коррекция режима дозирования препарата. Начальная доза должна быть такой же, как и для больных с нормальной функцией почек. Поддерживающие дозы цефепима приведены в таблице 2.

Таблица 2.

Если известна только концентрация креатинина в сыворотке крови, тогда клиренс креатинина можно определять по приведенной ниже формуле.

Мужчины. Клиренс креатинина (мл/мин) = Масса тела (кг) × (140 - возраст) / 72 × креатинин сыворотки (мг/дл)

Женщины. Клиренс креатинина (мл/мин) = вышеприведенное значение х 0,85

При гемодиализе за 3 ч из организма выводится около 68% общего количества цефепима. По завершении каждого сеанса необходимо вводить повторную дозу, равную начальной. При непрерывном перитонеальном диализе препарат можно применять в рекомендуемых дозах, то есть 500 мг, 1 г или 2 г в зависимости от тяжести инфекции с интервалом между введениями разовой дозы 48 часов.

Детям с нарушениями функции почек рекомендуется уменьшение дозы или увеличение интервала между введениями.

Фармакокинетика цефепима у больных с нарушениями функции печени не изменена. Корректировка дозы для таких больных не нужна.

Введение препарата. Цефепим можно вводить внутривенно или с помощью глубокой внутримышечной инъекции в большую мышечную массу (например в верхний наружный квадрант ягодичной мышцы).

Внутривенное введение. Внутривенный путь введения предпочтителен для больных с тяжелыми или угрожающими жизни инфекциями.

При внутривенном способе введения цефепим растворяют в 5 мл или 10 мл стерильной воды для инъекций, в 5% растворе глюкозы для инъекций или 0,9% растворе натрия хлорида, как указано в таблице 3. Вводят внутривенно, медленно, в течение 3 - 5 минут или через систему для внутривенного введения.

Внутримышечное введение. Цефепим можно растворять в стерильной воде для инъекций, 0,9% растворе натрия хлорида для инъекций, 5% растворе глюкозы для инъекций, бактериостатической воде для инъекций с парабеном или бензиловым спиртом, 0,5% или 1% растворе лидокаина гидрохлорида в концентрациях, которые приведены в таблице 3.

Таблица 3.

В случае применения лидокаина следует провести кожную пробу на переносимость местных анестетиков.

Готовый раствор цефепима перед введением следует визуально проверить на отсутствие механических включений.

Применение в период беременности или кормления грудью. Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось, поэтому цефепим в период беременности можно назначать только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Цефепим проникает в грудное молоко в очень небольшом количестве, поэтому во время лечения препаратом кормление грудью следует прекратить.

Дети. Препарат применяют в педиатрической практике для лечения детей в возрасте от 2 месяцев.

Особенности применения. Перед введением необходимо провести кожную пробу на переносимость.

При длительном лечении необходимо регулярно контролировать функциональные показатели печени, почек и органов гемопоэза.

У пациентов с высоким риском тяжелых инфекций (например, у пациентов, имевших в анамнезе трансплантацию костного мозга при сниженной его активности, происходящей на фоне злокачественной гемолитической патологии с тяжелой прогрессирующей нейтропенией) монотерапия может быть недостаточной, поэтому показана комплексная антимикробная терапия.

Для больных старше 65 лет с нормальной функцией почек ненужное корректировки дозы Цефепима, несмотря на меньшую величину почечного клиренса по сравнению с таковым у молодых больных.

У пациентов с нарушением функции почек доза препарата должна быть откорректирована в зависимости от степени выраженности почечной недостаточности (уменьшением дозировки и/или увеличением интервала между приемами препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика цефепима у больных с нарушениями функции печени не изменена. Корректировка дозы для таких больных не нужно.

Необходимо с осторожностью применять препарат пациентам с отягощенным аллергологическим анамнезом, а также пациентам с известной гиперчувствительностью к бета-лактамным антибиотикам, поскольку существует риск развития перекрестных аллергических реакций. В случае возникновения аллергических реакций следует немедленно прекратить лечение препаратом.

Тяжелые реакции гиперчувствительности могут требовать применения адреналина, гидрокортизона, антигистаминных препаратов и других средств неотложной помощи.

Антибиотики широкого спектра действия, особенно при продолжительном применении, могут вызывать псевдомембранозный колит, поэтому следует обращать внимание на возникновение диареи во время лечения цефепимом. Легкие формы колита могут проходить самостоятельно после окончания терапии, умеренные или тяжелые состояния могут требовать специального лечения.

Как и в отношении других антибиотиков, длительное применение цефепима может приводить к колонизации нечувствительной микрофлорой. При развитии суперинфекций во время лечения необходимо применение соответствующих мероприятий.

Во время лечения препаратом возможно обнаружение ложноположительной реакции Кумбса, а также ложнопозитивному теста на наличие глюкозы в моче.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. На период лечения следует воздерживаться от управления автомобилем или работы с другими механизмами.

Нельзя смешивать цефепим с другими лекарственными средствами. Применять растворители, перечисленные в разделе «Способ применения и дозы».

С частотой от 0,1 % до 1 %:

- гиперчувствительность: зуд, крапивница,

- со стороны пищеварительного тракта: тошнота, рвота, кандидоз ротовой полости, диарея, колит (в том числе псевдомембранозный (см. раздел «Особенности применения»),

- со стороны центральной нервной системы: головная боль,

- другие: лихорадка, вагинит, эритема.

С частотой от 0,05% до 0,1%: боль в животе, запор, вазодилатация, расстройства дыхания, головокружение, парестезия, генитальный зуд, лихорадка и кандидоз.

С частотой менее 0,05% наблюдались анафилаксия и эпилептоформные припадки.

Локальные реакции в месте введения препарата: при внутривенном – флебит и воспаление, при внутримышечном – боль, воспаление.

Послемаркетиноговые исследования: энцефалопатии (потеря сознания, галлюцинации, ступор, кома), эпилептоформные приступы, миоклония, почечная недостаточность, анафилаксия, в том числе анафилактический шок, транзиторная лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз и тромбоцитопения.

Лабораторные показатели: увеличение уровня аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, общего билирубина, анемия, эозинофилия, увеличение протромбинового времени или парциального тромболастинового времени (ПТТ) и положительный результат теста Кумбса без гемолиза. Временное увеличение азота мочевины крови и/или креатинина сыворотки и транзиторная тромбоцитопения отмечались в менее чем 0,5% больных. Также отмечались транзиторная лейкопения и нейтропения.

Цефепим концентрацией от 1 до 40 мг/мл совместим с такими парентеральными растворами: 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций, 5 и 10% раствор глюкозы для инъекций, раствор 6М натрия лактата для инъекций: раствор 5% глюкозы и 0,9% натрия хлорида для инъекций, раствор Рингера с лактатом и 5% раствором глюкозы для инъекций.

Чтобы избежать возможного лекарственного взаимодействия не следует одновременно вводить препарат с растворами метронидазола, ванкомицина, гентамицина, тобрамицина сульфата и нетилмицина сульфата. В случае совместного применения с указанными препаратами следует вводить каждый антибиотик отдельно.

Диуретики и аминогликозиды снижают канальцевую секрецию цефепима и повышают его концентрацию в сыворотке крови, удлиняют период полувыведения, усиливают нефротоксичность и повышают риск развития нефронекрозу. При одновременном применении цефепима и аминогликозидов повышается риск ототоксического действия последних.

Повышенная чувствительность к компонентам препарата или цефалоспоринам, пенициллинам и другим бета-лактамным антибиотикам.

Симптомы: в случаях значительного превышения рекомендованных доз, особенно у больных с нарушенной функцией почек усиливаются проявления побочного действия. Симптомы передозировки включают энцефалопатию, сопровождающуюся галлюцинациями, нарушением сознания, ступором, комой, миоклонией, эпилептоформные приступы, нейромышечная возбудимость.

Лечение. Следует прекратить введение препарата, провести симптоматическую терапию. Применение гемодиализа ускоряет удаление цефепима из организма, перитонеальный диализ малоэффективен. Тяжелые аллергические реакции немедленного типа требуют применения адреналина и других форм интенсивной терапии.