Миланфор (бортезомиб)

Общие характеристики. Состав:

Активное вещество: Бортезомиб - 3,5 мг.

Вспомогательные вещества: D-маннитол - 35 мг, Азот - q.s..

Растворитель: натрия хлорид, раствор для инъекций 0,9%.

Состав на 1 мл: Натрия хлорид  -  0,009 г, вода для инъекций до 1 мл.

Описание: белая или почти белая лиофилизированная масса или порошок.

Растворитель: бесцветная прозрачная жидкость.

Фармакологические свойства:

Фармакодинамика.

Бортезомиб — это обратимый высокоселективный ингибитор активности 26S-протеасомы клеток млекопитающих и представляет собой модифицированную борную кислоту. 26S – протеасома, присутствует в ядре и цитозоле всех эукариотических клеток и является ключевым компонентом, катализирующим расщепление основных белков, участвующих в управлении жизненным циклом клеток. Бортезомиб ингибирует химотрипсиноподобное действие протеасомы, вызывает торможение протеолиза и приводит к апоптозу. Миеломные клетки (in vitro) почти в тысячу раз более восприимчивы к апоптозу, вызванному бортезомибом, чем нормальные клетки плазмы. Основным фактором, объясняющим способность ингибитора протеасомы бортезомиба уничтожать клетки миеломы, является его способность блокировать активацию NF-kB.  В нормальных клетках NF-kB (который существует как димер p50-p65) связан с ингибирующим белком LkB, который удерживает его в неактивной форме в цитозоле. Некоторые опухоли содержат активированные формы NF-kB, и протеасома играет важную роль в этом активировании, т.к. она катализирует протеолитическую генерацию подгруппы NF-kB p50  из неактивного предшественника p50 и разрушение ингибирующего белка LkB. Активированный NF-kB, проникая в ядро, помогает клетке выжить и пролиферировать. Ингибируя протеасому и следовательно, тормозя активацию NF-k, бортезомиб способствует уменьшению количества антиаптозных факторов, воспалительных молекул, молекул клеточной адгезии (которые позволяют соединительным клеткам прикрепляться к клеткам костного мозга) и цитокинов(которые стимулируют рост клеток миеломы). In vivo бортезомиб вызывал замедление роста многих экспериментальных моделей человеческих опухолей, включая множественную миелому.

Фармакокинетика.

После однократного внутривенного введения концентрация бортезомиба в плазме крови снижается по двухфазной кривой, характеризующейся быстрой начальной фазой распределения и более длительной конечной фазой выведения. Период полувыведения препарата в начальной фазе распределения колеблется от 5 до 15 часов. Системное воздействие бортезомиба имеет дозозависимый характер в диапазоне доз от 1,45 до 2,0 мг/м а в диапазоне доз 1,0-1,3 мг/м2 системное воздействие увеличивается пропорционально дозе.

После однократного или многократного введения в дозах 1,0 и 1,3 мг/м2 средний объем распределения бортезомиба у пациентов с множественной миеломой составляет 1659–3294 л (489–1884 л/м2). Это позволяет предположить, что бортезомиб интенсивно распределяется в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 100–1000 нг/мл связывание препарата с белками плазмы крови составляет в среднем 83%. В условиях in vitro метаболизм бортезомиба преимущественно осуществляется изоферментами цитохрома P450 — CYP3A4, CYP2C19 и CYP1A2. Лишь небольшое количество неизмененного вещества выводится с мочой, а в желчи и кале неизмененный бортезомиб не обнаруживается.

Пути выведения бортезомиба in vivo не изучались.

Показания к применению:

- множественной миеломы (в составе комбинированной терапии 1-й линии).

- множественной миеломы у больных, ранее получивших терапию 1-й линии (терапия 2-й линии);

- мантийноклеточной лимфомы у больных, ранее получивших терапию 1-й линии.

Способ применения и дозы:

Монотерапия.

Препарат вводят в/в струйно в течение 3-5 сек.

Рекомендуемая начальная доза бортезомиба составляет 1.3 мг/м2 площади поверхности тела 2 раза в неделю в течение 2 недель (дни 1, 4, 8 и 11) с последующим 10-дневным перерывом (дни 12-21). Цикл лечения составляет 21 день. Между введением последовательных доз Миланфора должно пройти не менее 72 ч.

Степень клинического ответа рекомендуется оценивать после проведения 3 и 5 циклов лечения.

В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 дополнительных циклов лечения.

При длительности лечения более 8 циклов Миланфор можно применять по стандартной схеме или по схеме поддерживающей терапии - еженедельно в течение 4 недель (дни 1,8, 15, 22) с последующим 13-дневным периодом отдыха (дни 23-35).

Рекомендации по коррекции дозы и режима введения Миланфора

При развитии любого негематологического токсического эффекта 3-й степени или гематологической токсичности 4-й степени, за исключением невропатии, лечение Миланфором следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение Миланфором можно возобновить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1.3 мг/м2 снижают до 1 мг/м2, дозу 1 мг/м2 снижают до 0.7 мг/м2). Если симптомы токсичности не исчезают или появляются вновь при минимальной дозе, то следует рассмотреть возможность отмены Миланфора, если только польза от его применения явно не превышает риск.

При появлении связанной с применением Миланфора нейропатической боли и/или периферической невропатии дозу препарата изменяют в соответствии с таблицей. У больных с тяжелой невропатией в анамнезе Миланфор можно применять только после тщательной оценки отношения риск/польза.

Таблица 1. Рекомендуемое изменение дозы при развитии вызванной Миланфором нейропатической боли и/или периферической сенсорной или двигательной невропатии.

Тяжесть периферической невропатии / Изменение дозы и частоты введения

1 степень (парестезия и/или угасание рефлексов) без боли или утраты функции  / Доза и режим введения не требуют коррекции.

1 степень с болью или 2 степень (нарушение функции, но не повседневной активности) / Снизить дозу до 1 мг/м2.

2 степень с болью или 3 степень (нарушение повседневной активности) / Приостановить применение Миланфора до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, снизив дозу Миланфора до 0.7 мг/м2 и уменьшив частоту введения до 1 раза в неделю.

4 степень (сенсорная невропатия, приводящая к инвалидности или двигательная невропатия, угрожающая жизни или приводящая к параличу) / Прекратить применение Миланфора.

Степень нарушения функций почек не влияет на фармакокинетику Миланфора. Поэтому для больных с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Поскольку диализ может снижать концентрацию бортезомиба в крови, то препарат следует вводить после проведения диализа.

Комбинированная терапия.

Миланфор вводят в/в струйно в течение 3-5 сек в комбинации с мелфаланом и преднизоном, принимаемыми внутрь. Проводят девять 6-недельных циклов, как показано в таблице. В циклах 1-4 Миланфор применяют 2 раза в неделю (дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32), а в циклах 5-9 - 1 раз в неделю (дни 1, 8, 22 и 29).

Таблица 2. Рекомендуемая схема дозирования Миланфора, применяемого в комбинации с мелфаланом и преднизоном у больных с ранее не леченной множественной миеломой.

Миланфор 2 раза в неделю (циклы 1-4).

1 неделя: Миланфор (1.3 мг/м2): 1-й день, 4-й день.

2 неделя: Миланфор (1.3 мг/м2): 8-й день, 11-й день.

3 неделя: Миланфор (1.3 мг/м2): период отдыха.

4 неделя: Миланфор (1.3 мг/м2): 22-1 день, 25-й день.

5 неделя: Миланфор (1.3 мг/м2): 29-й день, 32-й день.

6 неделя: Миланфор (1.3 мг/м2): период отдыха.

Мелфалан (9 мг/м2)+преднизон (60 мг/м2).

1 неделя: 1-й день, 2-й день, 3-й день, 4-й день.

2 неделя:  - .

3 неделя: период отдыха.

4 неделя: - .

5 неделя: - .

6 неделя: период отдыха.

Миланфор 1 раз в неделю (циклы 5-9).

1 неделя: Миланфор (1.3 мг/м2): 1-й день.

2 неделя: Миланфор (1.3 мг/м2): 8-й день.

3 неделя: Миланфор (1.3 мг/м2): период отдыха.

4 неделя: Миланфор (1.3 мг/м2): 22-1 день.

5 неделя: Миланфор (1.3 мг/м2): 29-й день.

6 неделя: Миланфор (1.3 мг/м2): период отдыха.

Мелфалан (9 мг/м2)+преднизон (60 мг/м2).

1 неделя: 1-й день, 2-й день, 3-й день, 4-й день.

2 неделя:  - .

3 неделя: период отдыха.

4 неделя: - .

5 неделя: - .

6 неделя: период отдыха.

Коррекция дозы и схемы лечения при применении Миланфора совместно с мелфаланом и преднизоном.

Перед началом нового цикла лечения: содержание тромбоцитов должно быть >70 000/мкл, а абсолютное содержание нейтрофилов (АСН) >1000/мкл; нeгематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня.

Таблица 3. Коррекция дозы при последующих циклах лечения.

Токсичность / Коррекция или отсрочка дозы

Гематологическая токсичность в ходе предыдущего цикла:

Длительная нейтропения или тромбоцитопения 4 степени, или тромбоцитопения с кровотечением / В следующем цикле дозу мелфалана следует уменьшить на 25%

Содержание тромбоцитов - 30000/мкл или АСН - 750/мкл в день введения Миланфора (кроме 1-го дня) / Отложить введение Миланфора

Несколько отсрочек введения Миланфора в одном цикле (>3 раз при введении 2 раза в неделю или ?2 раз при введении 1 раз в неделю) / Дозу Миланфора снижают на 1 ступень (с 1.3 мг/м2 до 1 мг/м2; с 1 мг/м2 до 0.7 мг/м2)

Heгематологическая токсичность >3 степени / Применение Миланфора откладывают до снижения негематологической токсичности до 1 степени или до исходного уровня. 

После этого лечение Миланфором можно возобновить в дозе, сниженной на 1 ступень (с 1.3 мг/м2 до 1 мг/м2; с 1 мг/м2 до 0.7 мг/м2). При развитии нейропатической боли и/или периферической невропатии, связанной с применением Миланфора, введение очередной дозы откладывают и/или корректируют дозу, как описано выше в таблице 1.

Дополнительная информация о мелфалане и преднизоне приводится в материалах производителей этих препаратов.

Правила приготовления и введения препарата.

Миланфор является противоопухолевым препаратом. При приготовлении и обращении с препаратом следует проявлять осторожность. Следует выполнять соответствующие правила асептики. Рекомендуется пользоваться перчатками и другой защитной одеждой для предотвращения контакта с кожей.

Содержимое флакона (10 мл) растворяют в 3.5 мл 0.9% раствора натрия хлорида.

Полученный раствор вводят путем 3-5-секундной в/в болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций.

Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0.9% раствора натрия хлорида.

Перед введением раствор должен быть визуально проверен на отсутствие механических включений и изменение цвета. Раствор бортезомиба должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя.

Особенности применения:

Миланфор следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии. До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов. Чаще всего при терапии препаратом Миланфор наблюдается преходящая тромбоцитопения, при этом наименьшее число тромбоцитов обычно наблюдается на 11-й день цикла. Кумулятивной токсичности в отношении тромбоцитопении при применении препарата 2 раза в неделю в рекомендованных дозах на протяжении 8 циклов не наблюдалось. При снижении количества тромбоцитов <25000/мкл терапию препаратом Миланфор следует приостановить. При восстановлении количества тромбоцитов лечение следует продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы. С целью предотвращения тошноты и рвоты рекомендуется применение противорвотных препаратов. При возникновении диареи назначают антидиарейные ЛС. Для предотвращения или лечения обезвоживания больным необходимо проводить регидратационную терапию и поддерживать водно-электролитный баланс. В связи с возможным развитием непроходимости кишечника, за больными с запорами следует проводить динамическое наблюдение. При возникновении нейропатии проводят поддерживающую терапию. Обычно частота развития периферической нейропатии достигает максимума на 5 цикле лечения. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов периферической нейропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима введения препарата Миланфор. У больных с судорогами или эпилепсией в анамнезе описаны нечастые случаи развития судорог. При лечении больных, имеющих какие-либо факторы риска развития судорог, требуется особая осторожность. Терапия препаратом Миланфор часто сопровождается ортостатической гипотонией. В большинстве случаев она бывает слабой или средней тяжести и может наблюдаться в ходе всего лечения. Редко отмечались кратковременные потери сознания. У больных, имеющих в анамнезе обмороки, диабетическую нейропатию, получающих гипотензивные препараты, а также у больных с обезвоживанием на фоне диареи или рвоты следует соблюдать осторожность. Больных следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае головокружения, или обморока. При развитии ортостатической гипотонии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикоидов и/или симпатомиметиков, при необходимости следует снизить дозу гипотензивных препаратов.

При применении бортезомиба описано развитие или усиление имеющейся застойной сердечной недостаточности. К развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может предрасполагать задержка жидкости. Больные с факторами риска или с уже имеющимися сердечно-сосудистыми заболеваниями должны подвергаться тщательному наблюдению.

Описаны случаи возникновения острой печеночной недостаточности у пациентов, которые на фоне терапии бортезомибом одновременно принимали в качестве сопутствующего лечения многочисленные другие препараты. Такие явления нарушения функции печени, как увеличение активности печеночных ферментов, гипербилирубинемия или гепатит, обычно проходили при отмене препарата. Данные о состоянии этих пациентов после возобновления ими терапии препаратом Миланфор ограничены.

Пациенты с симптомами нарушения функции печени, получающие лечение бортезомибом, должны тщательно мониторироваться на предмет возникновения токсичности, так как бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами и клиренс его может уменьшиться при нарушении функции печени.

В редких случаях при применении препарата Миланфор наблюдались острые диффузные инфильтративные легочные заболевания неизвестной этиологии, такие как пневмония, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности. Некоторые из этих состояний привели к летальному исходу. В случае появления симптомов расстройства функции легких или ухудшения уже имеющихся симптомов необходимо сразу же провести диагностику и назначить пациентам соответствующее лечение.

В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, пациентам во время терапии рекомендуется определять уровень мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при необходимости— аллопуринол и ощелачивание мочи.

При применении препарата Миланфор у больных, одновременно принимающих пероральные гипогликемические препараты, следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови и при необходимости провести коррекцию дозы гипогликемических препаратов.

В период лечения любого из половых партнеров рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.

При работе с препаратом Миланфор следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами.

Влияние на способность к управлению автомобилем и движущимися механизмами.

Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения головокружения, обморока или зрительных расстройств. При возникновении этих симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Побочные действия:

Ниже перечислены нежелательные побочные эффекты, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением бортезомиба.

Нежелательные побочные эффекты сгруппированы по системам и частоте появления. Частоту определяли как: очень часто (>10%), часто (1-10%), нечасто (0.1-1%), редко (0.01-0.1%), очень редко (<0.01%), включая отдельные случаи.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы:

- очень часто: тромбоцитопения, анемия, нейтропения;

- часто - лейкопения, лимфопения;

- нечасто - панцитопения, фебрильная нейтропения;

- редко - ДВС-синдром.

Со стороны пищеварительной системы:

- очень часто: тошнота, рвота, диарея, запор, боли в области живота, диспепсия, снижение аппетита;

- часто - боли в горле, желудочно-пищеводный рефлюкс, непроходимость кишечника, вздутие живота, стоматит и изъязвления слизистой оболочки ротовой полости, дисфагия, гепатит, повышение уровня ACT, ЩФ, ГГТ;

- нечасто - отрыжка, геморрагическая диарея, изъязвления на языке, кровотечение из верхних отделов ЖКТ, рвота с кровью, паралитический илеус, гипербилирубинемия, повышение АЛТ, нарушение показателей функции печени;

- редко - ишемический колит, острый панкреатит.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы:

- очень часто: периферическая невропатия, парестезия, дизестезия, головокружение, головная боль;

- часто: извращение вкуса, полиневропатия, судороги, обморок, тревожность;

- нечасто:потеря сознания, потеря вкуса;

- редко: энцефалопатия, вегетативная невропатия.

Со стороны органов слуха:

- нечасто: нарушение слуха;

- редко: двусторонняя глухота.

Со стороны органа зрения:

- часто: снижение четкости зрения, инфекция и раздражения конъюнктивы.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

- часто - ортостатическая гипотония, снижение АД, аритмия, тахикардия, фибрилляция предсердия, сердцебиение, отек легких, петехии;

- нечасто - застойная сердечная недостаточность, кардиогенный шок, снижение фракции выброса левого желудочка, обострение сердечной недостаточности, брадикардия, трепетание предсердий;

- редко - полная AV-блокада, тампонада сердца.

Со стороны дыхательной системы:

- очень часто: одышка, кашель;

- часто: носовое кровотечение, плевральный выпот, выделения из носа;

- нечасто: кровохарканье;

- редко: острое диффузное инфильтративное поражение легких, повышение давления в легочной артерии.

Со стороны мочевыделительной системы:

- часто: нарушение функции почек и почечная недостаточность, затруднение мочеиспускания, гематурия.

Со стороны иммунной системы:

- очень часто: инфекции нижних отделов дыхательных путей и легких, назофарингит, герпес, бронхит;

- часто: инфекции верхних отделов дыхательных путей, пневмония, постгерпетическая невралгия, синусит, фарингит, кандидоз ротовой полости, инфекции мочевыводящих путей, инфицирование катетера, сепсис, гиперемия, гастроэнтерит;

- нечасто: повышенная чувствительность к препарату;

- редко: офтальмологический герпес;

- редко: герпетический менингоэнцефалит, отек Квинке.

Дерматологические реакции:

- очень часто: кожная сыпь, зуд, покраснения, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы:

- очень часто: боль в конечностях, миалгия, артралгия.

Метаболические нарушения:

- часто: гипергликемия, гипогликемия, гипонатриемия.

Местные реакции:

- нечасто: боль в месте инъекции, флебит.

Прочие:

- очень часто: повышенная утомляемость, слабость, повышение температуры тела, озноб, отеки нижних конечностей;

- нечасто: синдром лизиса опухоли.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами:

В исследованиях in vitro и in vivo бортезомиб проявлял свойства слабого ингибитора изоферментов цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4.

Исходя из незначительного вклада CYP2D6 в метаболизм бортезомиба (7%), у людей с низкой активностью этого фермента не ожидается изменения общего распределения препарата.

Исследование лекарственного взаимодействия с активным ингибитором CYP3A кетоконазолом показало увеличение средних значений АUC бортезомиба в среднем на 35%. Поэтому следует тщательно наблюдать за больными, получающими одновременно бортезомиб и активный ингибитор CYP3A (кетоконазол, ритонавир).

В исследовании лекарственного взаимодействия с активным ингибитором CYP2C19 омепразолом не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба.

Исследование лекарственного взаимодействия с комбинацией мелфалан-преднизон показало увеличение средних значений АUC бортезомиба на 17%. Это изменение считается клинически не значимым.

В клинических исследованиях, у больных сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические препараты, зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии.

При применении бортезомиба в сочетании с нейротоксичными препаратами (амиодарон, противовирусные средства, изониазид, нитрофурантоин или статины) и препаратами, снижающими АД, возможно усиление периферической нейропатии и артериальной гипотонии соответственно.

Противопоказания:

- повышенная чувствительность к бортезомибу, бору, а также к любому из компонентов, входящих в состав препарата;

- беременность;

- период кормления грудью;

- детский возраст (отсутствие опыта применения)

С осторожностью:

- тяжелые нарушения функций печени и почек.

Передозировка:

Описан один случай передозировки бортезомибом (превышение рекомендуемой дозы более чем в два раза) у больного сепсисом. Передозировка сопровождалась острым падением АД. В случае передозировки рекомендуется тщательно контролировать показатели гемодинамики проводить интенсивную терапию гипотонии путем инфузионной терапии и других клинических необходимых мер. Специфический антидот к бортезомибу не известен.

Условия хранения:

Хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

После растворения хранить при температуре не выше 25 °С при нормальной освещенности в оригинальном флаконе или в шприце не более 8 ч.

Условия отпуска:

По рецепту

Упаковка:

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения 3,5 мг в стеклянные флаконы темного стекла вместимостью 10 мл. По 5,0 мл растворителя (натрия хлорид раствор 0,9 %) в ампулы нейтрального стекла.

1 флакон с препаратом, 1 ампулу с растворителем (5 мл)   упаковывают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной. 1 контурную ячейковую упаковку  и инструкцию по применению помещают в картонную пачку или в пачку из картона коробочного.

Опубликовано: 25 мар 2015