Миланфор (бортезомиб)
![Препарат Миланфор (бортезомиб). ЗАО "Фарм-Синтез" Россия Препарат Миланфор (бортезомиб). ЗАО "Фарм-Синтез" Россия](/images/preparat/milanfor_pharm-sintez_694.jpg)
Производитель: ЗАО "Фарм-Синтез" Россия
Код АТС: L01XX32
МНН: Bortezоmib
Фарм группа: Противоопухолевые препараты
Форма выпуска: Жидкие лекарственные формы. Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения/
Общие характеристики. Состав:
Активное вещество: Бортезомиб - 3,5 мг.
Вспомогательные вещества: D-маннитол - 35 мг, Азот - q.s..
Растворитель: натрия хлорид, раствор для инъекций 0,9%.
Состав на 1 мл: Натрия хлорид - 0,009 г, вода для инъекций до 1 мл.
Описание: белая или почти белая лиофилизированная масса или порошок.
Растворитель: бесцветная прозрачная жидкость.
Фармакологические свойства:
Фармакодинамика.
Бортезомиб — это обратимый высокоселективный ингибитор активности 26S-протеасомы клеток млекопитающих и представляет собой модифицированную борную кислоту. 26S – протеасома, присутствует в ядре и цитозоле всех эукариотических клеток и является ключевым компонентом, катализирующим расщепление основных белков, участвующих в управлении жизненным циклом клеток. Бортезомиб ингибирует химотрипсиноподобное действие протеасомы, вызывает торможение протеолиза и приводит к апоптозу. Миеломные клетки (in vitro) почти в тысячу раз более восприимчивы к апоптозу, вызванному бортезомибом, чем нормальные клетки плазмы. Основным фактором, объясняющим способность ингибитора протеасомы бортезомиба уничтожать клетки миеломы, является его способность блокировать активацию NF-kB. В нормальных клетках NF-kB (который существует как димер p50-p65) связан с ингибирующим белком LkB, который удерживает его в неактивной форме в цитозоле. Некоторые опухоли содержат активированные формы NF-kB, и протеасома играет важную роль в этом активировании, т.к. она катализирует протеолитическую генерацию подгруппы NF-kB p50 из неактивного предшественника p50 и разрушение ингибирующего белка LkB. Активированный NF-kB, проникая в ядро, помогает клетке выжить и пролиферировать. Ингибируя протеасому и следовательно, тормозя активацию NF-k, бортезомиб способствует уменьшению количества антиаптозных факторов, воспалительных молекул, молекул клеточной адгезии (которые позволяют соединительным клеткам прикрепляться к клеткам костного мозга) и цитокинов(которые стимулируют рост клеток миеломы). In vivo бортезомиб вызывал замедление роста многих экспериментальных моделей человеческих опухолей, включая множественную миелому.
Фармакокинетика.
После однократного внутривенного введения концентрация бортезомиба в плазме крови снижается по двухфазной кривой, характеризующейся быстрой начальной фазой распределения и более длительной конечной фазой выведения. Период полувыведения препарата в начальной фазе распределения колеблется от 5 до 15 часов. Системное воздействие бортезомиба имеет дозозависимый характер в диапазоне доз от 1,45 до 2,0 мг/м а в диапазоне доз 1,0-1,3 мг/м2 системное воздействие увеличивается пропорционально дозе.
После однократного или многократного введения в дозах 1,0 и 1,3 мг/м2 средний объем распределения бортезомиба у пациентов с множественной миеломой составляет 1659–3294 л (489–1884 л/м2). Это позволяет предположить, что бортезомиб интенсивно распределяется в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 100–1000 нг/мл связывание препарата с белками плазмы крови составляет в среднем 83%. В условиях in vitro метаболизм бортезомиба преимущественно осуществляется изоферментами цитохрома P450 — CYP3A4, CYP2C19 и CYP1A2. Лишь небольшое количество неизмененного вещества выводится с мочой, а в желчи и кале неизмененный бортезомиб не обнаруживается.
Пути выведения бортезомиба in vivo не изучались.
Показания к применению:
- множественной миеломы (в составе комбинированной терапии 1-й линии).
- множественной миеломы у больных, ранее получивших терапию 1-й линии (терапия 2-й линии);
- мантийноклеточной лимфомы у больных, ранее получивших терапию 1-й линии.
Способ применения и дозы:
Монотерапия.
Препарат вводят в/в струйно в течение 3-5 сек.
Рекомендуемая начальная доза бортезомиба составляет 1.3 мг/м2 площади поверхности тела 2 раза в неделю в течение 2 недель (дни 1, 4, 8 и 11) с последующим 10-дневным перерывом (дни 12-21). Цикл лечения составляет 21 день. Между введением последовательных доз Миланфора должно пройти не менее 72 ч.
Степень клинического ответа рекомендуется оценивать после проведения 3 и 5 циклов лечения.
В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 дополнительных циклов лечения.
При длительности лечения более 8 циклов Миланфор можно применять по стандартной схеме или по схеме поддерживающей терапии - еженедельно в течение 4 недель (дни 1,8, 15, 22) с последующим 13-дневным периодом отдыха (дни 23-35).
Рекомендации по коррекции дозы и режима введения Миланфора
При развитии любого негематологического токсического эффекта 3-й степени или гематологической токсичности 4-й степени, за исключением невропатии, лечение Миланфором следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение Миланфором можно возобновить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1.3 мг/м2 снижают до 1 мг/м2, дозу 1 мг/м2 снижают до 0.7 мг/м2). Если симптомы токсичности не исчезают или появляются вновь при минимальной дозе, то следует рассмотреть возможность отмены Миланфора, если только польза от его применения явно не превышает риск.
При появлении связанной с применением Миланфора нейропатической боли и/или периферической невропатии дозу препарата изменяют в соответствии с таблицей. У больных с тяжелой невропатией в анамнезе Миланфор можно применять только после тщательной оценки отношения риск/польза.
Таблица 1. Рекомендуемое изменение дозы при развитии вызванной Миланфором нейропатической боли и/или периферической сенсорной или двигательной невропатии.
Тяжесть периферической невропатии / Изменение дозы и частоты введения
1 степень (парестезия и/или угасание рефлексов) без боли или утраты функции / Доза и режим введения не требуют коррекции.
1 степень с болью или 2 степень (нарушение функции, но не повседневной активности) / Снизить дозу до 1 мг/м2.
2 степень с болью или 3 степень (нарушение повседневной активности) / Приостановить применение Миланфора до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, снизив дозу Миланфора до 0.7 мг/м2 и уменьшив частоту введения до 1 раза в неделю.
4 степень (сенсорная невропатия, приводящая к инвалидности или двигательная невропатия, угрожающая жизни или приводящая к параличу) / Прекратить применение Миланфора.
Степень нарушения функций почек не влияет на фармакокинетику Миланфора. Поэтому для больных с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Поскольку диализ может снижать концентрацию бортезомиба в крови, то препарат следует вводить после проведения диализа.
Комбинированная терапия.
Миланфор вводят в/в струйно в течение 3-5 сек в комбинации с мелфаланом и преднизоном, принимаемыми внутрь. Проводят девять 6-недельных циклов, как показано в таблице. В циклах 1-4 Миланфор применяют 2 раза в неделю (дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32), а в циклах 5-9 - 1 раз в неделю (дни 1, 8, 22 и 29).
Таблица 2. Рекомендуемая схема дозирования Миланфора, применяемого в комбинации с мелфаланом и преднизоном у больных с ранее не леченной множественной миеломой.
Миланфор 2 раза в неделю (циклы 1-4).
1 неделя: Миланфор (1.3 мг/м2): 1-й день, 4-й день.
2 неделя: Миланфор (1.3 мг/м2): 8-й день, 11-й день.
3 неделя: Миланфор (1.3 мг/м2): период отдыха.
4 неделя: Миланфор (1.3 мг/м2): 22-1 день, 25-й день.
5 неделя: Миланфор (1.3 мг/м2): 29-й день, 32-й день.
6 неделя: Миланфор (1.3 мг/м2): период отдыха.
Мелфалан (9 мг/м2)+преднизон (60 мг/м2).
1 неделя: 1-й день, 2-й день, 3-й день, 4-й день.
2 неделя: - .
3 неделя: период отдыха.
4 неделя: - .
5 неделя: - .
6 неделя: период отдыха.
Миланфор 1 раз в неделю (циклы 5-9).
1 неделя: Миланфор (1.3 мг/м2): 1-й день.
2 неделя: Миланфор (1.3 мг/м2): 8-й день.
3 неделя: Миланфор (1.3 мг/м2): период отдыха.
4 неделя: Миланфор (1.3 мг/м2): 22-1 день.
5 неделя: Миланфор (1.3 мг/м2): 29-й день.
6 неделя: Миланфор (1.3 мг/м2): период отдыха.
Мелфалан (9 мг/м2)+преднизон (60 мг/м2).
1 неделя: 1-й день, 2-й день, 3-й день, 4-й день.
2 неделя: - .
3 неделя: период отдыха.
4 неделя: - .
5 неделя: - .
6 неделя: период отдыха.
Коррекция дозы и схемы лечения при применении Миланфора совместно с мелфаланом и преднизоном.
Перед началом нового цикла лечения: содержание тромбоцитов должно быть >70 000/мкл, а абсолютное содержание нейтрофилов (АСН) >1000/мкл; нeгематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня.
Таблица 3. Коррекция дозы при последующих циклах лечения.
Токсичность / Коррекция или отсрочка дозы
Гематологическая токсичность в ходе предыдущего цикла:
Длительная нейтропения или тромбоцитопения 4 степени, или тромбоцитопения с кровотечением / В следующем цикле дозу мелфалана следует уменьшить на 25%
Содержание тромбоцитов - 30000/мкл или АСН - 750/мкл в день введения Миланфора (кроме 1-го дня) / Отложить введение Миланфора
Несколько отсрочек введения Миланфора в одном цикле (>3 раз при введении 2 раза в неделю или ?2 раз при введении 1 раз в неделю) / Дозу Миланфора снижают на 1 ступень (с 1.3 мг/м2 до 1 мг/м2; с 1 мг/м2 до 0.7 мг/м2)
Heгематологическая токсичность >3 степени / Применение Миланфора откладывают до снижения негематологической токсичности до 1 степени или до исходного уровня.
После этого лечение Миланфором можно возобновить в дозе, сниженной на 1 ступень (с 1.3 мг/м2 до 1 мг/м2; с 1 мг/м2 до 0.7 мг/м2). При развитии нейропатической боли и/или периферической невропатии, связанной с применением Миланфора, введение очередной дозы откладывают и/или корректируют дозу, как описано выше в таблице 1.
Дополнительная информация о мелфалане и преднизоне приводится в материалах производителей этих препаратов.
Правила приготовления и введения препарата.
Миланфор является противоопухолевым препаратом. При приготовлении и обращении с препаратом следует проявлять осторожность. Следует выполнять соответствующие правила асептики. Рекомендуется пользоваться перчатками и другой защитной одеждой для предотвращения контакта с кожей.
Содержимое флакона (10 мл) растворяют в 3.5 мл 0.9% раствора натрия хлорида.
Полученный раствор вводят путем 3-5-секундной в/в болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций.
Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0.9% раствора натрия хлорида.
Перед введением раствор должен быть визуально проверен на отсутствие механических включений и изменение цвета. Раствор бортезомиба должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя.
Особенности применения:
Миланфор следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии. До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов. Чаще всего при терапии препаратом Миланфор наблюдается преходящая тромбоцитопения, при этом наименьшее число тромбоцитов обычно наблюдается на 11-й день цикла. Кумулятивной токсичности в отношении тромбоцитопении при применении препарата 2 раза в неделю в рекомендованных дозах на протяжении 8 циклов не наблюдалось. При снижении количества тромбоцитов <25000/мкл терапию препаратом Миланфор следует приостановить. При восстановлении количества тромбоцитов лечение следует продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы. С целью предотвращения тошноты и рвоты рекомендуется применение противорвотных препаратов. При возникновении диареи назначают антидиарейные ЛС. Для предотвращения или лечения обезвоживания больным необходимо проводить регидратационную терапию и поддерживать водно-электролитный баланс. В связи с возможным развитием непроходимости кишечника, за больными с запорами следует проводить динамическое наблюдение. При возникновении нейропатии проводят поддерживающую терапию. Обычно частота развития периферической нейропатии достигает максимума на 5 цикле лечения. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов периферической нейропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима введения препарата Миланфор. У больных с судорогами или эпилепсией в анамнезе описаны нечастые случаи развития судорог. При лечении больных, имеющих какие-либо факторы риска развития судорог, требуется особая осторожность. Терапия препаратом Миланфор часто сопровождается ортостатической гипотонией. В большинстве случаев она бывает слабой или средней тяжести и может наблюдаться в ходе всего лечения. Редко отмечались кратковременные потери сознания. У больных, имеющих в анамнезе обмороки, диабетическую нейропатию, получающих гипотензивные препараты, а также у больных с обезвоживанием на фоне диареи или рвоты следует соблюдать осторожность. Больных следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае головокружения, или обморока. При развитии ортостатической гипотонии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикоидов и/или симпатомиметиков, при необходимости следует снизить дозу гипотензивных препаратов.
При применении бортезомиба описано развитие или усиление имеющейся застойной сердечной недостаточности. К развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может предрасполагать задержка жидкости. Больные с факторами риска или с уже имеющимися сердечно-сосудистыми заболеваниями должны подвергаться тщательному наблюдению.
Описаны случаи возникновения острой печеночной недостаточности у пациентов, которые на фоне терапии бортезомибом одновременно принимали в качестве сопутствующего лечения многочисленные другие препараты. Такие явления нарушения функции печени, как увеличение активности печеночных ферментов, гипербилирубинемия или гепатит, обычно проходили при отмене препарата. Данные о состоянии этих пациентов после возобновления ими терапии препаратом Миланфор ограничены.
Пациенты с симптомами нарушения функции печени, получающие лечение бортезомибом, должны тщательно мониторироваться на предмет возникновения токсичности, так как бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами и клиренс его может уменьшиться при нарушении функции печени.
В редких случаях при применении препарата Миланфор наблюдались острые диффузные инфильтративные легочные заболевания неизвестной этиологии, такие как пневмония, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности. Некоторые из этих состояний привели к летальному исходу. В случае появления симптомов расстройства функции легких или ухудшения уже имеющихся симптомов необходимо сразу же провести диагностику и назначить пациентам соответствующее лечение.
В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, пациентам во время терапии рекомендуется определять уровень мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при необходимости— аллопуринол и ощелачивание мочи.
При применении препарата Миланфор у больных, одновременно принимающих пероральные гипогликемические препараты, следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови и при необходимости провести коррекцию дозы гипогликемических препаратов.
В период лечения любого из половых партнеров рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.
При работе с препаратом Миланфор следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами.
Влияние на способность к управлению автомобилем и движущимися механизмами.
Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения головокружения, обморока или зрительных расстройств. При возникновении этих симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Побочные действия:
Ниже перечислены нежелательные побочные эффекты, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением бортезомиба.
Нежелательные побочные эффекты сгруппированы по системам и частоте появления. Частоту определяли как: очень часто (>10%), часто (1-10%), нечасто (0.1-1%), редко (0.01-0.1%), очень редко (<0.01%), включая отдельные случаи.
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы:
- очень часто: тромбоцитопения, анемия, нейтропения;
- часто - лейкопения, лимфопения;
- нечасто - панцитопения, фебрильная нейтропения;
- редко - ДВС-синдром.
Со стороны пищеварительной системы:
- очень часто: тошнота, рвота, диарея, запор, боли в области живота, диспепсия, снижение аппетита;
- часто - боли в горле, желудочно-пищеводный рефлюкс, непроходимость кишечника, вздутие живота, стоматит и изъязвления слизистой оболочки ротовой полости, дисфагия, гепатит, повышение уровня ACT, ЩФ, ГГТ;
- нечасто - отрыжка, геморрагическая диарея, изъязвления на языке, кровотечение из верхних отделов ЖКТ, рвота с кровью, паралитический илеус, гипербилирубинемия, повышение АЛТ, нарушение показателей функции печени;
- редко - ишемический колит, острый панкреатит.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы:
- очень часто: периферическая невропатия, парестезия, дизестезия, головокружение, головная боль;
- часто: извращение вкуса, полиневропатия, судороги, обморок, тревожность;
- нечасто:потеря сознания, потеря вкуса;
- редко: энцефалопатия, вегетативная невропатия.
Со стороны органов слуха:
- нечасто: нарушение слуха;
- редко: двусторонняя глухота.
Со стороны органа зрения:
- часто: снижение четкости зрения, инфекция и раздражения конъюнктивы.
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
- часто - ортостатическая гипотония, снижение АД, аритмия, тахикардия, фибрилляция предсердия, сердцебиение, отек легких, петехии;
- нечасто - застойная сердечная недостаточность, кардиогенный шок, снижение фракции выброса левого желудочка, обострение сердечной недостаточности, брадикардия, трепетание предсердий;
- редко - полная AV-блокада, тампонада сердца.
Со стороны дыхательной системы:
- очень часто: одышка, кашель;
- часто: носовое кровотечение, плевральный выпот, выделения из носа;
- нечасто: кровохарканье;
- редко: острое диффузное инфильтративное поражение легких, повышение давления в легочной артерии.
Со стороны мочевыделительной системы:
- часто: нарушение функции почек и почечная недостаточность, затруднение мочеиспускания, гематурия.
Со стороны иммунной системы:
- очень часто: инфекции нижних отделов дыхательных путей и легких, назофарингит, герпес, бронхит;
- часто: инфекции верхних отделов дыхательных путей, пневмония, постгерпетическая невралгия, синусит, фарингит, кандидоз ротовой полости, инфекции мочевыводящих путей, инфицирование катетера, сепсис, гиперемия, гастроэнтерит;
- нечасто: повышенная чувствительность к препарату;
- редко: офтальмологический герпес;
- редко: герпетический менингоэнцефалит, отек Квинке.
Дерматологические реакции:
- очень часто: кожная сыпь, зуд, покраснения, крапивница.
Со стороны костно-мышечной системы:
- очень часто: боль в конечностях, миалгия, артралгия.
Метаболические нарушения:
- часто: гипергликемия, гипогликемия, гипонатриемия.
Местные реакции:
- нечасто: боль в месте инъекции, флебит.
Прочие:
- очень часто: повышенная утомляемость, слабость, повышение температуры тела, озноб, отеки нижних конечностей;
- нечасто: синдром лизиса опухоли.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
В исследованиях in vitro и in vivo бортезомиб проявлял свойства слабого ингибитора изоферментов цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4.
Исходя из незначительного вклада CYP2D6 в метаболизм бортезомиба (7%), у людей с низкой активностью этого фермента не ожидается изменения общего распределения препарата.
Исследование лекарственного взаимодействия с активным ингибитором CYP3A кетоконазолом показало увеличение средних значений АUC бортезомиба в среднем на 35%. Поэтому следует тщательно наблюдать за больными, получающими одновременно бортезомиб и активный ингибитор CYP3A (кетоконазол, ритонавир).
В исследовании лекарственного взаимодействия с активным ингибитором CYP2C19 омепразолом не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба.
Исследование лекарственного взаимодействия с комбинацией мелфалан-преднизон показало увеличение средних значений АUC бортезомиба на 17%. Это изменение считается клинически не значимым.
В клинических исследованиях, у больных сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические препараты, зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии.
При применении бортезомиба в сочетании с нейротоксичными препаратами (амиодарон, противовирусные средства, изониазид, нитрофурантоин или статины) и препаратами, снижающими АД, возможно усиление периферической нейропатии и артериальной гипотонии соответственно.
Противопоказания:
- повышенная чувствительность к бортезомибу, бору, а также к любому из компонентов, входящих в состав препарата;
- беременность;
- период кормления грудью;
- детский возраст (отсутствие опыта применения)
С осторожностью:
- тяжелые нарушения функций печени и почек.
Передозировка:
Описан один случай передозировки бортезомибом (превышение рекомендуемой дозы более чем в два раза) у больного сепсисом. Передозировка сопровождалась острым падением АД. В случае передозировки рекомендуется тщательно контролировать показатели гемодинамики проводить интенсивную терапию гипотонии путем инфузионной терапии и других клинических необходимых мер. Специфический антидот к бортезомибу не известен.
Условия хранения:
Хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.
После растворения хранить при температуре не выше 25 °С при нормальной освещенности в оригинальном флаконе или в шприце не более 8 ч.
Условия отпуска:
По рецепту
Упаковка:
Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения 3,5 мг в стеклянные флаконы темного стекла вместимостью 10 мл. По 5,0 мл растворителя (натрия хлорид раствор 0,9 %) в ампулы нейтрального стекла.
1 флакон с препаратом, 1 ампулу с растворителем (5 мл) упаковывают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной. 1 контурную ячейковую упаковку и инструкцию по применению помещают в картонную пачку или в пачку из картона коробочного.
Опубликовано: 25 мар 2015
Оставить отзыв