Варфарин

Общие характеристики. Состав:

Активное вещество: варфарина натрия кпатрат (варфарина натрия и изопропанола клатрат) в пересчете на варфарин натрия 2,5 мг.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) — /5,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 15,27 мг, крословидон — 1,0 мг, повидон (поливинилпирролидон) — 3,5 мг, крахмал прежелатинизированный — 2,0 мг, магния стеарат — 0,50 мг.

Фармакологические свойства:

Фармакодинамика. Варфарин (4-гидроксикумарин) — антикоагулянт непрямого действия, который предотвращает витамин К-зависимый синтез факторов свертывания крови II, VII, IX и X, протеинов С и S за счет дозозависимого ингибирования С1 -субъединицы витамин К-эпоксидредуктазы, в результате чего снижается продукция витамин К1-эпоксида. S-иэомер варфарина по активности примерно в 5 раз превосходит R-иэомер. В терапевтических дозах варфарин уменьшает скорость синтеза факторов свертывания на 30-50% и снижает их биологическую активность. Начало противосвертывающего действия наблюдается через 36-72 ч от начала приема препарата с развитием максимального эффекта на 5-7 день от начала применения. После прекращения приема препарата восстановление активности витамин К-зависимых факторов свёртывания крови происходит в течение 4-5 дней.

Абсорбция — быстрая. Одновременный прием пищи замедляет абсорбцию, но не уменьшает ее количественно. Биодоступность — более 90%. Время достижения максимальной концентрации (ТСтах) — 3-9 ч. Связь с белками плазмы — 97-99%. Объем распределения около 0.1 л/кг. Проникает через плаценту, но не в грудное молоко. Метаболизмруется в печени. Варфарин представляет собой рацемическую смесь, причем R- и S-изомеры метаболиэируются в печени различными путями. Каждый из изомеров преобразуется в 2 основных метаболита.
S-энантиомер метаболизм руется изоферментом CYP2C9, а R-энантиомер — иэо-ферментами CYP1A2 и CYP3A4. S-энантиомер обладает в 2-5 раз большей анти-коагупянтной активностью, чем R-энантиомер, однако период полувыведения (Т1/2) последнего длиннее. Пациенты с полиморфизмом изофермента CYP2C9, включая аллели CYP2C9*2 и CYP2C9*3, могут иметь повышенную чувствительность к варфа-рину и повышенный риск развития кровотечений.
Варфарин выводится из организма в виде неактивных метаболитов с желчью, которые реабсорбируются в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и выводятся почками. Средний Т1/2 — 20-60 ч, для R-энантиомера — 37-89 ч, для S-энантиомера — 21-43 ч.

Показания к применению:

Лечение и профилактика тромбоза глубоких вен и эмболии легочной артерии, транзи-торных ишемических атак и ишемического инсульта.
Вторичная профилактика инфаркта миокарда и профилактика тромбоэмболических осложнений после инфаркта миокарда.
Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий, поражениями сердечных клапанов или с протезированными клапанами сердца.

Способ применения и дозы:

Варфарин назначается 1 раз в сутки желательно в одно и тоже время. Продолжительность лечения определяется врачом в соответствии с показаниями к применению. Контроль во время лечения:
Перед началом терапии определяют Международное Нормализованное Отношение (MHO). В дальнейшем лабораторный контроль проводят регулярно каждые 4-8 недель. Продолжительность лечения зависит от клинического состояния больного.
Лечение можно отменять сразу.
Пациенты, которые ранее не принимали Варфарин:
Начальная доза составляет 5 мг/сутки (2 таб. в сутки) в течение первых 4-х дней. На 5-й день лечения определяется MHO и, в соответствии с этим показателем, назначается поддерживающая доза препарата. Обычно поддерживающая доза препарата составляет 2,5-7,5 мг/сутки (1-3 таблетка в сутки). Пациенты, которые ранее принимали Варфарин:
Рекомендуемая стартовая доза составляет двойную дозу известной поддерживающей дозы препарата и назначается в течение первых 2-х дней. Затем лечение продолжают с помощью известной поддерживающей дозы. На 5-й день лечения проводят контроль MHO и коррекцию дозы в соответствии с этим показателем. Рекомендуется поддерживать показатель MHO от 2 до 3 в случае профилактики и лечения венозного тромбоза, эмболии легочной артерии, фибрилляции предсердий, дилятационной кардиомиопатии, осложненных заболеваний клапанов сердца, протезирования клапанов сердца биопротезами. Более высокие показатели MHO от 2,5 до 3,5 рекомендуются при протезировании клапанов сердца механическими протезами и осложненном остром инфаркте миокарда. Дети:
Данные о применении варфарина у детей ограничены. Начальная доза обычно составляет 0,2 мг/кг в сутки при нормальной функции печени и 0,1 мг/кг в сутки при на¬рушении функции печени. Поддерживающая доза подбирается в соответствии с показателями MHO. Рекомендуемые уровни MHO такие же, как и у взрослых. Решение о назначении варфарина у детей должен принимать опытный специалист. Лечение должно проводиться под наблюдением опытного специалиста-педиатра. Дозы подбираются в соответствии с приведенной ниже таблицей.

День 1                                 Если базовое значение MHO от 1,0 до 1,3, то
                                        ударная доза составляет 0,2 мг/кг массы тела
Дни со 2 по 4, если значение MHO:                  Действия:
от 1 до 1,3                               повторить ударную дозу;
от 1,4 до 1,9                               50% от ударной дозы;
от 2,0 до 3,0                               50% от ударной дозы;
от 3,1 до 3,5                               25% от ударной дозы;
>3,5                                     Прекратить введение препарата до достижения MHO < 3,5, затем возобновить                              лечение дозой, составляющей 50% от предыдущей дозы. 
Поддержание, если значение MHO:              Действия (недельная доза):
от 1 до 1,3                                повысить дозу на 20%;
от 1,4 до 1,9                                повысить дозу на 10%;
от 2,0 до 3,0                                без изменений;
от 3,1 до 3,5                                снизить дозу на 10%;
>3,5                      прекратить введение препарата до достижения MHO < 3,5, затем возобновить лечение
                                       дозой на 20% меньшей, чем предыдущая.

 

Пожилые люди:
Не существует специальных рекомендаций по приему варфарина у пожилых людей. Однако, пожилые пациенты должны находится под тщательным наблюдением, т.к. они имеют более высокий риск развития побочных эффектов. Пациенты с печеночной недостаточностью:
Нарушение функций печени увеличивает чувствительность к варфарину, поскольку печень продуцирует факторы свёртывания крови, а также метабопизирует варфа¬рин. У этой фуппы пациентов необходимо тщательное мониторирование показате¬лей MHO.
Пациенты с почечной недостаточностью:
Пациенты с почечной недостаточностью не нуждаются в каких-либо специальных ре¬комендациях по подбору дозы варфарина. Пациенты, находящиеся на перитонеаль-ном диализе, не нуждаются в дополнительном увеличении дозы варфарина. Плановые (элективные) хирургические вмешательства:
Пре-, пери- и пост-операционная антикоагулянтная терапия проводится, как указа¬но ниже.

Определить MHO за неделю до назначенной операции. 
Прекратить прием варфарина за 1-5 дней до операции. В случае высокого риска тромбоза пациенту для профилактики подкожно вводят низкомолекулярный гепа¬рин. Длительность паузы в приеме варфарина зависит от MHO. Прием варфарина прекращают:
— за 5 дней до операции, если MHO > 4,0
— за 3 дня до операции, если MHO от 3,0 до 4,0
— за 2 дня до операции, если MHO от 2,0 до 3,0 
Определить MHO вечером перед операцией и ввести 0,5-1,0 мг витамина К1 перорально или внутривенно, если MHO > 1,8. 

Принять во внимание необходимость инфузии нефракционированного гепарина или профилактического введения низкомолекулярного гепарина в день операции. Продолжить подкожное введение низкомолекулярного гепарина в течение 5-7 дней
после операции с сопутствующим восстановленным приемом варфарина. 

Продолжить прием варфарина с обычной поддерживающей дозы в тот же день вечером после небольших операций, и в день, когда пациент начинает получать
энтеральное питание после крупных операций.

Особенности применения:

Обязательным условием терапии варфарином является строгое соблюдение больным приема рекомендованной дозы препарата.
Целевое значение MHO для пероральной антикоагулянтной терапии в целях профи¬лактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с протезированными клапанами сердца — 2.5-3; для других показаний — 2-3.
Пациенты с алкоголизмом или деменцией, могут быть неспособны соблюдать предписанный режим приема варфарина.
При таких состояниях, как лихорадка, гипертиреоз, декомпенсированная сердечная недостаточность, алкоголизм с сопутствующими поражениями печени, действие варфарина может усиливаться. При гипотиреозе эффект варфарина может быть снижен. В случае хронической почечной недостаточности или нефротического синдрома повышается концентрация свободной фракции варфарина в плазме, которая в зависимости от сопутствующих заболеваний может приводить как к усилению, так и к снижению эффекта. В случае умеренной хронической почечной недостаточности эффект варфарина усиливается. Во всех вышеперечисленных состояниях должен проводиться тщательный контроль MHO.
Пациентам, получающим варфарин, в качестве анальгезирующих лекарственных средств рекомендуется назначать парацетамол, трамадол или наркотические анальгетики.
За 1 год лечения кровотечения наблюдаются примерно в 8% случаев. Из них 1% классифицируется как тяжелые (внутричерепное, ретроперитониальное), приводящие к госпитализации или переливанию крови, и 0.25% — как фатальные. Наиболее частый фактор риска внутричерепного кровоизлияния — неконтролируемая артериальная гипертензия. Вероятность кровотечения повышается, если MHO значительно выше целевого значения. Если кровотечение началось при MHO, находящемся в пределах целевого значения, значит, существуют другие факторы риска, которые должны быть исследованы.
Кумариновый некроз — редкое осложнение при лечении варфарином. Некроз обычно начинается с опухания и потемнения кожи нижних конечностей и ягодиц, реже в других местах. Позже поражения становятся некротическими. В 90% случаев некроз развивается у женщин. Поражения наблюдаются с 3-го по 10-й день приема препарата и этиология предполагает дефицит белка С или S. Врожденная недостаточность этих белков может быть причиной осложнений, поэтому прием варфарина должен начинаться одновременно с введением гепарина и малыми начальными дозами препарата. Если возникает осложнение, то прием варфарина прекращают и продолжают введение гепарина до заживления или рубцевания поражений. Ладонно-подошвенный синдром — редкое осложнение при терапии варфарином, его развитие характерно для мужчин с атеросколерозом. Варфарин вызывает геморрагии атероматозных бляшек, приводящие к микроэмболиям. Возникают симметричные пурпурные поражения кожи пальцев и подошв стоп, сопровождающиеся жгучими болями. После прекращения приема варфарина указанные симптомы постепенно исчезают. При применении варфарина могут возникать реакции гиперчувствительности, проявляющиеся в виде кожной сыпи и характеризующиеся обратимым повышением активности «печеночных» ферментов, холестатическим гепатитом, васкулитом, приапизмом, обратимой алопецией и кальцификацией трахеи. Факторы риска развития серьезных кровотечений: пожилой возраст, высокая интенсивность сопутствующей антикоагулянтной и антиагрегантной терапии, инсульты и желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе, полиморфизм гена изофермента CYP2C9.
Пациенты с мутацией гена изофермента CYP2C9, имеют более длительный период полувыведения варфарина. Этим пациентам требуются более низкие дозы препарата, т.к. при приеме обычных терапевтических доз повышается риск кровотечений. В случае необходимости достижения быстрого антитромботического эффекта, рекомендуется начинать лечение с введения гепарина; затем в течение 5-7 дней следует проводить комбинированную терапию гепарином и варфарином до тех пор, пока целевое значение MHO не будет сохраняться в течение 2 дней. Во избежание кумаринового некроза пациентам с наследственной недостаточностью белка С или S сначала следует ввести гепарин.
Начальная нагрузочная доза не должна превышать 5 мг. Введение гепарина должно продолжаться в течение 5-7 дней.
В случае редкой индивидуальной резистентности к варфарину для достижения терапевтического эффекта необходимо 5-20 нагрузочных доз варфарина. Если прием варфарина у таких пациентов неэффективен, следует установить и другие возможные причины, например, одновременный прием других лекарственных средств, неадекватный рацион питания, лабораторные ошибки. Лечение пожилых должно проводиться с осторожностью, т.к. синтез факторов свертывания крови и печеночный метаболизм у таких пациентов снижается, вследствие чего действие варфарина может усиливаться.
Воздействие на способность управлять автомобилем и работать с техникой
Воздействия на способность управлять автомобилем и работать с техникой не оказывает.

Побочные действия:

Частота: очень часто — более 1/10, часто — более 1/100 и менее 1/10, нечасто — более 1/1000 и менее 1/100, редко — более 1/10000 и менее 1/1000. Очень часто: повышенная кровоточивость.
Часто: повышение чувствительности к варфарину после длительного применения. Нечасто: анемия, рвота, боль в животе, тошнота, диарея.
Редко: эозинофилия, повышение активности «печеночных» ферментов, желтуха, сыпь, крапивница, зуд, экзема, некроз кожи, васкулит, выпадение волос, нефрит, уролитиаз, тубулярный некроз, ладонно-подошвенный синдром.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами:

Не рекомендуется начинать или прекращать прием других лекарственных средств, а также изменять дозы принимаемых лекарственных средств без консультации с лечащим врачом.
При одновременном применении варфарина и других лекарственных средств, влияющих на свертывание крови (в т.ч. ацетилсалициловой кислоты, клопидогрел, тиклопидин, дипиридамол, большинство нестероидных противовоспалительных препаратов (за исключением низких доз ингибиторов ЦОГ-2)), пенициллинов в высоких дозах, повышается риск развития кровотечений.
Следует избегать сочетанного приема варфарина с мощными ингибиторами микросомальных ферментов печени (в т.ч. циметидином и хпорамфениколом) — повышение риска развития кровотечения. В подобных случаях циметидин можно заменить ранитидином или фамотидином.
Антикоагулянтный эффект варфарина усиливают: ацетилсалициловая кислота, аллопуринол, амиодарон, азапропазон, азитромицин, интерферон альфа, интерферон бета, амитриптилин, безафибрат, вакцина для профилактики гриппа, витамин Е, глибенкламид, глюкагон, гемфиброзил, гепарин, грепафлоксацин, даназол, декстропропоксифен, диазоксид, дигоксин, диэопирамид, дисульфирам, зафирлукаст, индометацин, ифосфамид, итраконазол, кетоконаэол, кпаритромицин, клофибрат, кодеин, ко-тримоксазол, певамизол, ловастатин, метолазон, метотрексат, метрони-дазол, миконазол (в т.ч. для местного и наружного применения), мужские половые гормоны (анаболические и/или андрогенные, в т.ч. тестостерон), налидиксовая кислота, норфлоксацин, офлоксацин, омепразол, оксифенбутазон, парацетамол (особенно после 1-2 нед. постоянного приема), пароксетин, пироксикам, прогуанил, пропафенон, пропранолол, ретинол, рокситромицин, сертралин, симвастатин, суль-фафуразол, сульфаметизол. сульфафеназол, сульфинпиразон, сулиндак, тамокси-фен, тегафур, тетрацикпины, тиениловая кислота, толметин, трастузумаб, троглитазон, фенитоин, фенилбутазон, фенофибрат, фепразон, флуконазол, флуоксетин, фторурацил, флувастатин, фпувоксамин, флутамид, хинин, хинидин, хлоралгидрат, хлорамфеникол, целекоксиб, цефамандол, цефалексин, цефменоксим, цефметазол, цефоперазон, цефуроксим, циметидин, ципрофлоксацин, цикпофосфамид, эритромицин, этопозид, этанол.
Некоторые лекарственные растения также могут, как усиливать эффект варфарина, например, гинкго (Ginkgo biloba), чеснок (Allium sativum), дягиль лекарственный (Angelica sinensis), папайя (Carica papaya), шалфей (Salvia miltionfiiza), так и снижать, например, женьшень (Panax ginseng), зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).
Не следует одновременно принимать варфарин и препараты зверобоя продырявленного, поскольку эффект индуцирующего действия варфарина на цитохром Р450 может сохраняться в течение еще 2 недель после прекращения приема препаратов зверобоя продырявленного. В том случае, если пациент принимает препараты зверобоя продырявленного, следует определить MHO и прекратить прием. Контроль MHO должен быть тщательным, т.к. его значение может повыситься при отмене препаратов зверобоя продырявленного. После этого можно назначать варфарин. Действие варфарина может усиливать хинин, содержащийся в тонизирующих напитках. Варфарин может усиливать гипогликемическое действие пероральных гипогликемических средств производных сульфонилмочевины.
Эффект варфарина может ослабляться при одновременном приеме со следующими лекарственными средствами: азатиоприном, аминоглутетимидом, аскорбиновой кислотой, барбитуратами, вальпроевой кислотой, менадиона натрия бисульфитом, глутетимидом гризеофульвином, дикпоксациллином, дизопирамидом, карбамазепи-ном, колестирамином, меркаптопурином, месалазином, миансерином, митотаном, нафциллином, примидоном, ретиноидами, ритонавиром, рифампицином, рофекоксибом, спиронолактоном, сукральфатом, тразодоном, убидекареноном, феназоном, хлордиазепоксидом, хлорталидоном, циклоспорином. Прием диуретиков в случае выраженного гиповолемического действия может привести к повышению концентрации факторов свертывания крови, что снижает действие антикоагулянтов. В случае сочетанного применения варфарина с другими препаратами необходимо проводить контроль (MHO) в начале и в конце лечения, и, по возможности, через 2-3 нед. от начала терапии.
Пища, богатая витамином К, ослабляет действие варфарина; снижение абсорбции витамина К, вызванное диареей или приемом слабительных средств, усиливает действие варфарина. Больше всего витамина К содержится в зеленых овощах, поэтому при печении варфарином следует с осторожностью употреблять в пищу следующие продукты: зелень амаранта, авокадо, капуста брокколи, брюссельская капуста, белокочанная капуста, масло канала, лист шайо, лук, кориандр (кинза), огуречная кожура, цикорий, плоды киви, салат-латук, мята, зеленая горчица, оливковое масло, петрушка, горох, фисташки, красные морские водоросли, зелень шпината, весенний лук, соевые бобы, листья чая (но не чай-напиток), зелень репы, кресс-салат.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к компонентам препарата, склонность к кровотечениям (болезнь Виллебранда, гемофилия, тромбоцитопения, нарушения функций тромбоцитов, геморрагический диатез), острый ДВС-синдром. дефицит белков С и S; условия, предрасполагающие к кровотечениям (в т.ч. желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки в стадии обострения, дивертикулез, злокачественные опухоли, варикозное расширение вен пищевода, аневризма артерий, люмбальная пункция); недавно перенесенное внутричерепное кровоизлияние (в т.ч. аневризма церебральных артерий, геморрагический инсульт); недавно перенесенные или предполагаемые сложные операции центральной нервной системы, офтальмологические операции и диагностические процедуры; деменция, психоз, алкоголизм и другие состояния, при которых отмечается недостаточная возможность оценки состояния свертывающей системы крови с помощью лабораторных методов; тяжелая артериальная гипертензия. Выраженная почечная и/или печеночная недостаточность, тяжелые заболевания печени или почек; механическая желтуха; инфекционный эндокардит или экссудативный перикардит; сахарный диабет; склонность к падению; беременность (I и III триместр). Непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ — пожилой возраст, лихорадка, гипер- и гипотиреоз, некомпенсированная сердечная недостаточность, алкоголизм с сопутствующими поражениями печени, хроническая почечная недостаточность легкой и умеренной степени выраженности, нефротический синдром, умеренная печеночная недостаточность.

БЕРЕМЕННОСТЬ И ПЕРИОД ЛАКТАЦИИ
Варфарин быстро проникает через плаценту, оказывает тератогенное действие на плод (назальная гипоплазия и хонд род исплазия, атрофия зрительного нерва, катаракта, ведущая к полной или частичной слепоте, задержка умственного и физического развития и микроцефалия) на 6-12 неделе беременности. Препарат может вызывать кровоточивость в конце беременности и во время родов. Препарат нельзя назначать в 1-ом триместре беременности и в течение последних 4-х недель. Использование варфарина не рекомендуется в оставшиеся сроки беременности, кроме случаев крайней необходимости. Варфарин выводится с грудным молоком в неиз-меряемых количествах и не влияет на свертывающую активность вскармливаемого ребенка. Варфарин может быть использован во время лактации.

Передозировка:

Показатель эффективности лечения находится на границе развития кровотечений, поэтому пациент может иметь незначительные кровотечения, например, микрогематурия, кровоточивость десен и т.п. В легких случаях достаточно снизить дозу препарата или прекратить печение на короткий срок. При незначительных кровотечениях достаточно прекратить прием препарата до достижения MHO целевого уровня. В случае развития тяжелого кровотечения — введение витамина К (внутривенно) и активированного угля, концентрата факторов свёртывания или свежезамороженной плазмы. Если пероральные антикоагулянты показаны к назначению в дальнейшем, необходимо избегать больших доз витамина К, т.к. резистентность к варфарину развивается в течение 2 недель.
СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ ПРИ ПЕРЕДОЗИРОВКЕ:

 В случае незначительного кровотечения
Уровень MHO                              Рекомендации
<5,0                                     Пропустить следующую дозу варфарина и продолжать прием бо-
                                            лее низких доз при достижении терапевтического уровня MHO

5,0-9,0                                 Пропустить 1-2 дозы варфарина и продолжить прием более
                                            низких доз при достижении терапевтического уровня MHO. ЛИБО:
                                            Пропустить 1 дозу варфарина и назначить витамин К в дозах
                                            1-2,5 мг перорально. 

>9,0                                     Прекратить прием варфарина, назначить витамин К в дозах
                                           3,0-5,0 мг перорально. 
Показана отмена препарата 
Уровень MHO                                    Рекомендации 

5,0-8,0 — плани-                Прекратить прием варфарина и назначить витамин К в дозах
руется операция                 2-4 мг перорально (за 24 часа до планируемой операции)

> 20, или сильное               Назначить витамин К в дозах 10 мг путем медленной внутривен-
                                         кровотечение ной инфузии. Переливание концентратов факторов протромби-
                                         нового комплекса или свежезамороженной плазмы, или цельной
                                         крови. При необходимости повторное введение витамина К каждые 12 часов.

После проведения лечения необходимо длительное наблюдение за пациентом, учитывая то, что период полувыведения варфарина составляет 20-60 часов.

Условия хранения:

Хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C. Хранить в защищенном от детей месте. Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска:

По рецепту

Упаковка:

Таблетки по 2,5 мг.
По 10,50 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной. По 10, 20, 30, 40, 50 или 100 таблеток помещают в контейнер полимерный для лекарственных средств. Один контейнер или 1,2, 3,4,5 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Опубликовано: 16 янв 2014