Зерит®

Общие характеристики. Состав:

Действующее вещество: 15 мг, 20 мг, 30 мг или 40 мг ставудина.

Вспомогательные вещества: целлюлозу микрокристаллическую, крахмала натрия гликолат, лактозу водную и безводную, магния стеарат.

Фармакологические свойства:

Фармакодинамика. Фармокодинамика более продолжительна при комбинированной терапии тремя Применение препарата Зерит в составе комбинированной терапии приводит к увеличению числа CD4 положительных клеток, что вызвано снижением активности вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и уменьшением концентрации ВИЧ РНК. Вирусная супрессия препаратами по сравнению с комбинированной терапией двумя лекарственными средствами.

Механизм действия. Ставудин - противовирусное средство, синтетический аналог нуклеозйда тимидина, подавляет репликацию ВИЧ в культивируемых клетках человека. После попадания в клетку ставудин под действием клеточных ферментов превращается в активный метаболит ставудинтрифосфат, который подавляет активность обратной транскриптазы ВИЧ за счет конкуренции с природным субстратом тимидинтрифосфатом. Благодаря отсутствию в молекуле З-гидроксильных групп, необходимых для построения ДНК,ставудина трифосфат ингибирует синтез вирусной ДНК. Наряду с обратной транскриптазой, клеточная ДНК-полимераза гамма также чувствительна к ингибированию ставудинтрифосфатом, в то время как для ингибирования клеточных ДНК-полимераз альфа и бетта требуются количества ставудина, в 4000 и 40 раз (соответственно) превышающие, количество ставудина, приводящего к ингибированию обратной транскриптазы.

Изучение ингибирующей активности ставудина в комбинации с зидовудином показало, что оба препарата фосфорилируются клеточной тимидинкиназой. Однако, превращение зидовудина в активную форму происходит быстрее, чем превращение ставудина в активный метаболит ставудинтрифосфат. В связи с этим комбинированное лечение этими препаратами не рекомендуется.

Резистентность и перекрестная резистентность. Чувствительность к ставудину изучали на культуре клеток, выделенных у пациентов, получавших ставудин. Выявлено снижение чувствительности к ставудину после длительного курса лечения; при этом обнаружено несколько случаев множественной резистентности к аналогам нуклеозидов. Наблюдались также случаи перекрестной резистентности к ингибиторам обратной транскриптазы. Так, длительное лечение ставудином может индуцировать или поддерживать резистентность к зидовудину. При наличии мутаций гена ВИЧ-1 (особенно M41L и Т215Y) в результате лечения аналогами нуклеозидов назначение ставудина не рекомендуется.

Фармакокинетика. Взрослые. Ставудин быстро всасывается при приеме внутрь. Абсолютная биодоступность составляет около 86,4%. После однократно принятой внтурь дозы максимальная концентрация препарата в плазме крови наблюдается менее, чем через 1 час. Значения С шах возрастают пропорционально увеличению доз препарата. Кумуляции ставудина при его применении каждые 6, 8 или 12 часов не наблюдалось.

Фармакокинетика ставудина у больных ВИЧ без клинических проявлений, принимавших препарат после или во время приема пищи с высоким содержанием жира или натощак заметно не изменялась.

Кажущийся объем распределения после однократного приема препарата составляет в среднем 66 литров и не зависит от дозы. Препарат в равной степени распределяется между красными и белыми клетками крови. Связывание с белками крови незначительно. После однократной пероральной дозы 40 мг концентрация в спиномозговой жидкости (СМЖ) здоровых добровольцев составляла 63 нг/мл (среднее 44-71 нг/мл) на протяжении 4-5 часов. Отношение СМЖ к концентрации в плазме крови составляло около 40% (среднее 31-45%).

Метаболизм ставудина в организме человека остается неизученным. После приема внутрь период полувыведения препарата составляет 1,44 часа и не зависит от дозы. Почечный клиренс составляет 40% от общего клиренса и почти в два раза превышает клиренс эндогенного креатинина, что указывает на активную канальцевую секрецию при выведении ставудина через почки наряду с гломерулярной фильтрацией.

Дети. Абсолютная биодоступность препарата у детей составляет в среднем 76,9%. Фармакокинетика после однократного приема препарата сходна с фармакокинетикой взрослых и не зависит от дозы. Концентрации препарата в СМЖ после однократного и многократного приема внутрь составляют от 16 до 125% по отношению к концентрации в плазме крови. Кумуляции ставудина при приеме дозы 0,125 - 2 мг/кг каждые 12 часов не наблюдается. Период полувыведения составляет в среднем 1 час. Около 34,5% препарата выводится через почки в неизмененном виде.

Пожилые больные. Фармакокинетика у больных старше 65 лет не изучалась.

Нарушение функции почек. При нарушенной функции почек клиренс ставудина снижается. Рекомендуется корректировка дозы (см. Способ применения и дозы).

Нарушение функции печени. Фармакокинетика препарата имеет сходство у больных с нарушенной и нормальной функцией печени. Больным с нарушенной функцией печени в стабильном состоянии корректировки начальной дозы препарата не требуется.

Показания к применению:

Лечение ВИЧ инфекционных заболеваний (в комбинации с другими нуклеозидными и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы и ингибиторами ВИЧ-протеазы).

Способ применения и дозы:

Внутрь. Время приема препарата не зависит от времени приема пищи. Доза препарата зависит от массы тела.

Взрослые и дети старше 12 лет.

Масса тела  ≥ 60 кг: 40 мг каждые 12 часов

Масса тела  < 60 кг: 30 мг каждые 12 часов

Дети старше 3 месяцев.

Масса тела  < 30 кг: 1 мг/кг каждые 12 часов

Масса тела  ≥30 кг < 60 кг : 30 мг каждые 12 часов

Масса тела  ≥60 кг : 40 мг каждые 12 часов

Если проглатывание капсул затруднено, следует аккуратно открыть капсулу и принять содержимое с небольшим количеством пищи.

Взрослым с нарушенной функцией почек рекомендуется снижение дозы в зависимости от клиренса креатинина:

a - обычная доза, коректировки дозы не требуется 
b - больным после сеанса гемодиализа рекомендуется принять суточную дозу препарата.

В дни, когда диализ не проводится, препарат следует принимать в те же часы, что и в дни проведения гемодиализа.

Детям с нарушенной функцией почек. Точные рекомендации по корректировке дозы препарата у детей отсутствуют. Возможно снижение дозы и/или увеличение интервала между приемами препарата.

Приготовление раствора для приема внутрь. Встряхнуть содержимое во флаконе. Добавить 202 мл воды во флакон и встряхнуть до полного растворения. Приготовленный раствор может слегка опалесцировать. Дозу отмеряют прилагаемым мерным копачком. Перед употреблением взболтать. Приготовленный раствор следует хранить плотно закрытым в холодильнике при (2-8°С) не более 30 дней. По истечении срока годности неиспользованный раствор препарата выбрасывают.

Особенности применения:

Беременность и лактация. Применять Зерит во время беременности следует только при наличии строгих показаний и только в тех случаях, когда потенциальная польза лечения перевешивает возможный риск. Исследования на животных показали, что ставудин и/или его метаболиты проходят через плаценту. Неизвестно, переходит ли препарат в грудное молоко. Во время лечения препаратом кормить грудью не следует.

Препарат следует применять с осторожностью у больных с повышенным риском развития периферической нейропатии и периферической нейропатией в анамнезе.

Периферическая нейропатия является серьезным, дозозависимым побочным эффектом применения препарата, чаще он наблюдается у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией, с периферической нейропатией в анамнезе, а также при применении в комбинации с нейротоксичными препаратами, включая диданозин. Случаи периферической нейропатии, иногда серьезной, отмечались у ВИЧ-инфицированных пациентов,

получавших гидроксикарбамид в комбинации с антиретровирусными препаратами, включая диданозин и/или ставудин. Следует вести тщательное наблюдение за пациентами с целью своевременного выявления таких признаков периферической нейропатии, как онемение, покалывание и болезненность в кистях рук и стопах. При появлении этих симптомов лечение следует немедленно прекратить. Обычно при своевременном прекращении терапии симптомы нейропатии исчезают, в этом случае лечение можно возобновить. Иногда после отмены лечения признаки нейропатии не исчезают, а, напротив, временно усиливаются. Панкреатит различной степени тяжести, вплоть до летального исхода, был зарегистрирован у пациентов, получающих терапию комбинацией ставудин + диданозин или ставудин + диданозин + гидроксикарбамид. Риск рецидива повышен у пациентов с панкреатитом в анамнезе: панкреатит при лечении ставудином отмечался у 5% пациентов с панкреатитом в анамнезе и у 2% - без панкреатита в анамнезе.

При появлении симптомов панкреатита комбинированное лечение ставудина с диданозином и другими препаратами, оказывающими токсическое действие на поджелудочную железу, должно быть прекращено. Возобновление терапии ставудином после подтверждения диагноза панкреатита следует проводить с особой осторожностью, пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением, применение и диданозина и гидроксикарбамида следует исключить. Лактоацидоз, тяжелая форма стеатоза с гепатомегалией, иногда с летальным исходом, как и при применении других нуклеозидных аналогов, нечасто отмечались при применении ставудина. Факторами риска являются женский пол, ожирение и длительное использование нуклеозидных аналогов.

Лактоацидоз с летальным исходом был зарегистрирован у беременной женщины при лечении ставудином и диданозином в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Препарат Зерит® следует применять с особой осторожностью у пациентов с повышенным риском развития нарушений функции печени. Признаками развития симптоматической гиперлактатемии или лактоацидоза могут быть общая усталость, симптомы со стороны пищеварительной системы (тошнота, рвота, боль в брюшной полости, внезапное необъяснимое снижение массы тела), симптомы со стороны дыхательной системы (учащенное дыхание, одышка), мышечная слабость (чаще связана с симптоматической гиперлактатемией или синдромом лактоацидоза, в редких случаях отмечалась при лечении ставудином).

При появлении описанных симптомов или получении лабораторного подтверждения лактоацидоза или выраженной гепатотоксичности следует прекратить лечение препаратом.

Нарушение функции печени Гепатит и печеночная недостаточность, иногда с летальным исходом, наблюдались у пациентов, получавших ставудин. Гепатотоксичность и печеночная недостаточность, в отдельных случаях с летальным исходом, наблюдались у пациентов, принимавших антиретровирусные препараты в сочетании с гидроксикарбамидом. Большинство летальных случаев отмечалось при назначении комбинированной терапии гидроксикарбамидом, диданозином и ставудином, поэтому применения данной схемы следует избегать. При применении комбинации антиретровирусных препаратов, а также при назначении препарата Зерит® пациентам с заболеваниями печени следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами; при появлении признаков ухудшения функции печени следует рассмотреть вопрос об отмене или временной приостановке лечения.

При сопутствующей терапии гепатита В или применения ставудина. Выраженность липодистрофии у пациентов, принимавших ставудин, уменьшается при переводе их на лечение тенофовиром или абакавиром; однако, клинические проявления липоатрофии при этом не уменьшаются. В каждом конкретном случае следует учитывать соотношение риска развития липодистрофии/липоатрофии и пользы от лечения ставудин-содержащими схемами; при высокой степени риска следует рассмотреть вопрос о применении альтернативных схем лечения. Необходим тщательный мониторинг симптомов липодистрофии/липоатрофии у всех пациентов, принимающих ставудин.

Неврологические нарушения. В редких случаях при использовании комбинированной антиретровирусной терапии с применением ставудина развивается мышечная слабость. В большинстве подобных случаев отмечались симптоматическая гиперлактатемия или лактоацидоз.

Симптомы мышечной слабости могут маскироваться сходными клиническими признаками синдрома Гийена - Барре (включая дыхательную недостаточность). При появлении мышечной слабости лечение следует прекратить.

Симптомы могут сохраниться или ухудшиться после прекращения терапии. Остеонекроз. Случаи остеонекроза отмечались у пациентов, принимавших ставудин, особенно при длительном лечении антиретровирусными препаратами. В этиологии остеонекроза важную роль играют такие факторы, как лечение кортикостероидами, злоупотребление алкоголем, выраженная иммуносупрессия, ожирение.

Митохондриальная дисфункция. В условиях in vitro и in vivo выявлена способность нуклеотидных и нуклеозидных аналогов вызывать повреждение митохондрий различной степени. Есть сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-негативных детей, подвергшихся влиянию нуклеозидных аналоговвнутриутробно или сразу после рождения. Основными проявлениями митохондриальной дисфункции, часто преходящими, были анемия, нейтропения,гиперлактатемия и гиперлипаземия. Отмечались таюке более поздние проявления данного нарушения: гипертонусмускулатуры, судороги, аномалии поведения. Пациенты старше 65 лет Следует тщательно наблюдать за пожилыми пациентами при назначении им лечения препаратом Зерит®, так как они представляют группу повышенного риска развития периферической нейропатии; кроме того, у данной возрастной группы в среднем выше частота нарушений функции почек, что следует учитывать при назначении препарата Зерит .

Синдром восстановления иммунитета. отмечался у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, в том числе препаратом Зерит®. У пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии может развиться воспалительная реакция на присутствующие в организме малоактивные или остаточные резистентные патогенные микроорганизмы, что может значительно ухудшить общее состояние пациента или усилить симптомы заболевания. В качестве примеров можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованную или очаговую микобактериальную инфекцию, а также пневмонию, вызванную Pneumocystis jiroveci. Следует тщательно контролировать состояние пациентов с целью своевременного выявления любых воспалительных заболеваний и их лечения.

Отмечались случаи аутоиммунных заболеваний (например, болезнь Грейвса), возникавшие при восстановлении иммунитета, однако время начала развития таких заболеваний варьировалось у разных пациентов и могло наступать через много месяцев после начала терапии.

Сахарный диабет. 1 мл приготовленного раствора для приема внутрь содержит 50 мг сахарозы. В средней суточной дозе (80 мл раствора = 4 г сахарозы) содержится 0,33 хлебных единицы.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Влияние препарата на способность управлять автомобилем и опасными механизмами не изучалось. Если больной отмечает связанные с лечением симптомы, такие как головокружение и нарушения зрения, влияющие на его способность к концентрации и быстроту реакции, рекомендуется отказаться от управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Побочные действия:

Побочные эффекты, которые часто отмечаются при использовании различных терапевтических схем с применением препарата Зерит: Периферическая нейропатия, лактоацидоз, панкреатит, гепатит, печеночная недостаточность.

Периферическая нейропатия/периферические неврологические симптомы: при применении схемы ставудин + ламивудин + эфавиренз частота периферических неврологических симптомов составила 19%. Панкреатит: панкреатит, иногда с летальным исходом, отмечался у более 1% пациентов, получавших Зерит в составе комбинированной терапии.

Лактоацидоз: случаи лактоацидоза, иногда с летальным исходом, отмечались при применении нуклеозидных аналогов. Мышечная слабость отмечалась в редких случаях при применении препарата Зерит в составе комбинированной антиретровирусной терапии.

Гепатит или печеночная недостаточность, иногда с летальным исходом, отмечались при применении препарата Зерит и других нуклеозидных аналогов. Ниже приводится частота побочных реакций при применении препарата Зерит в виде комбинированной терапии в соответствии с общепринятой классификацией: Очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

Ставудин + ламивудин + эфавиренз.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - гинекомастия.

Со стороны органов пищеварения: часто - диарея, абдоминальные боли, тошнота, диспепсия; нечасто - панкреатит, рвота, гепатит, желтуха.

Метаболические нарушения: часто - липоатрофия, липодистрофия; нечасто - лактоацидоз (иногда с мышечной слабостью), анорексия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто - артралгия, миалгия.

Со стороны нервной системы: часто - депрессия, периферическая нейропатия, парестезия, периферический неврит, головокружение, патологические сновидения, головная боль, бессонница, сонливость, патологические мысли, тревожность, эмоциональная лабильность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь, зуд; нечасто - крапивница. Организм в целом: часто - усталость; нечасто - астения.

Ставудин + ламивудин + индинавир.

Со стороны органов пищеварения: очень часто - диарея, тошнота, рвота.

Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая нейропатия, парестезия, периферический неврит, головная боль.

Ставудин + диданозин + индинавир.

Со стороны органов пищеварения: очень часто - диарея, тошнота, рвота.

Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая нейропатия, парестезия, периферический неврит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - сыпь.

Постмаркетинговые данные о побочных эффектах, зарегистрированных при применении ставудина.

Со стороны системы крови и органов кроветворения: частота неизвестна - макроцитоз, анемия, нейтропения, тромбоцитопения.

Метаболические нарушения: часто - асимптоматическая гиперлактатемия, частота неизвестна - лактоацидоз, липоатрофия, липодистрофия.

Со стороны эндокринной системы: частота неизвестна - сахарный диабет, гипергликемия.

Со стороны печени: частота неизвестна - стеатоз печени, гепатит и печеночная недостаточность.

Со стороны нервной системы: частота неизвестна - выраженная мышечная слабость (чаще всего при гиперлактатемии или лактоацидозе).

Изменения лабораторных показателей, зарегистрированные при комбинировании терапии Зеритом с другими препаратами:
- Комбинированная терапия ставудин + ламивудин + индинавир: билирубин >2.6 х ВГН (верхняя граница нормы) (7%); ACT >5 х ВГН (5%); АЛТ >5 х ВГН (6%); липаза >2 х ВГН (6%).
- Комбинированная терапия ставудин + диданозин + индинавир: билирубин >2.6
х ВГН (16%), ACT >5 х ВГН (7%), АЛТ >5 х ВГН (8%), липаза >2 х ВГН (5%).

Изменения лабораторных показателей, зарегистрированные у пациентов, получающих антиретровисную терапию впервые:
- Комбинированная терапия ставудин + ламивудин + эфавиренз: ACT >5 х ВГН (3%), АЛТ >5 х ВГН (3%), липаза >2 х ВГН (3%).

Дети: В клинических исследованиях побочные эффекты препарата у детей (с момента рождения и до пубертатного периода) и взрослых больных были схожими. Развитие периферической нейропатии у детей наблюдалось реже, чем у взрослых, однако ее симптомы у детей сложнее поддаются выявлению.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами:

Зерит не рекоменудется применять одновременно с препаратом зидовудин. Превращение ставудина в активный метаболит снижается в присутствии зидовудина.

Одновременно принимаемые диданозин, ламивудин или нелфинавир не влияют на эффективность препарата Зерит. Риск развития побочных эффектов препарата Зерит возрастает при одновременном применении с диданозином.

Ставудин почти не связывается с белками крови, что указывает на малую вероятность лекарственных взаимодействий с участием механизма вытеснения из мест связывания.

Не рекомендуется сопутствующий прием препаратов, вызывающих периферические неврологические расстройства (хлорамфеникол, цисплатин, дапсон, этамбутол, этионамид, гидралазин, изониазид, литий, метронидазол, нитрофурантоин, фенитоин, винкристин, залцитабин).

Противопоказания:

Гиперчувствительность к ставудину и/или любому из вспомогательных веществ препарата, детский возраст до 3 месяцев.

С осторожностью: алкоголизм, хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 50мл/мин), печеночная недостаточность, периферическая нейропатия, применение в комбинации с диданозином, панкреатит.

Передозировка:

Периферическая нейропатия и нарушение функции печени.

Лечение: симптоматическое. Ставудин удаляется при гемодиализе (скорость выведения составляет 120+18мл/мин). Перитониальный диализ не эффективен.

Условия хранения:

В защищенном от света месте, при температуре не выше 30 °С. Срок годности - 2 года. Не использовать после срока годности указанного на упаковке.

Условия отпуска:

По рецепту

Упаковка:

Капсулы по 15, 20, 30 или 40 мг. По 14 капсул в блистер. В картонной коробке 4 блистера с инструкцией по применению. Упаковка: по 14 капсул в блистер. В картонной коробке 4 блистера с инструкцией по применению.

Опубликовано: 07 фев 2016