Анфибра

Активное вещество: эноксапарин натрия-20 мг (2000 анти-Ха МЕ),40 мг (4000 анти-Ха МЕ),60 мг (6000 анти-Ха МЕ),80 мг (8000 анти-Ха МЕ),100 мг (10000 анти-Ха МЕ).

Вспомогательные вещества: вода для инъекций -до 0,2 мл,до 0,4 мл,до 0,6 мл,до 0,8 мл,до 1 мл.

Прозрачная, бесцветная или с желтоватым оттенком жидкость.

Характеристика
Эноксапарин натрия -низкомолекулярный гепарин со средней молекулярной массой около 4500  дальтон:  менее  2000  дальтон -< 20  %,  от  2000  до  8000  дальтон ->68  %,  более 8000 дальтон -<18 %. Эноксапарин натрия получают щелочным гидролизом бензилового эфира гепарина, выделенного из слизистой оболочки тонкой кишки свиньи. Его структура характеризуется невосстанавливающимся  фрагментом  2-О-сульфо-4-енпиразиносуроновой кислоты  и  восстанавливающимся  фрагментом  2-N,6-О-дисульфо-D-глюкопиранозида.
Структура эноксапарина натрия содержит около 20 % (в пределах от 15 % до 25 %) 1,6-ангидропроизводного в восстанавливающемся фрагменте полисахаридной цепи.

Фармакодинамика.

Эноксапарин натрия активирует антитромбин III, что приводит к угнетению образования и активности фактора Xа и тромбина. Является эффективным антитромботическим средством с быстрым и продолжительным действием, не оказывающим неблагоприятного влияния на агрегацию  тромбоцитов.  Соотношение  антитромботической  и  антикоагулирующей активности (соотношение активности антифакторов Ха и IIa) составляет примерно 3:1 по
сравнению с соотношением 1:1 для нефракционированного гепарина. Средняя максимальная анти-Ха  активность  плазмы  наблюдается  через  3-5  ч  после  подкожного  (п/к) введения  и составляет 0,2,  0,4, 1 и 1,3 анти-Ха МЕ/мл после введения 20, 40 мг, 1 мг/кг и 1,5 мг/кг
соответственно. Анти-Ха активность в плазме определяется до 24 ч после однократной п/к инъекции.
Анти-IIa активность в плазме примерно в 10 раз ниже, чем анти-Ха активность. Средняя максимальная анти-IIa активность наблюдается примерно через 3
-4 ч после п/к введения и достигает 0,13 МЕ/мл и 0,19 МЕ/мл после повторного введения 1 мг/кг при 2-кратном и 1,5 мг/кг при однократном введении соответственно.

Фармакокинетика.

Биодоступность  при  п/к  введении -около  100  %.  Фармакокинетика  носит  линейный характер.  После  повторного  п/к  введения  40  мг  1  раз  в  сутки  и  1,5  мг/кг  1 раз  в  сутки равновесная  концентрация  (Css)  достигается  ко  2  дню,  причем  площадь  под  кривой «концентрация -время»  (AUC)  на  15  %  выше  чем  после  однократного  введения.  После повторных п/к введений в суточной дозе 1 мг/кг 2 раза в сутки Css достигается через 3-4 дня,
причем AUC в среднем на 65 % выше чем после однократного введения, и средние значения максимальной  концентрации  (Cmax)  составляют  соответственно  1,2  МЕ/мл  и 0,52  МЕ/мл.
Объем  распределения -5  л  и  приближается  к  объему  крови.  После внутривенного  (в/в) введения в течение 6 ч в дозе 1,5 мг/кг клиренс –0,74 л/ч.

Метаболизируется в основном в печени путем десульфатирования и/или деполимеризации с образованием  низкомолекулярных  веществ  с  очень  низкой  биологической  активностью.
Выведение  носит  монофазный  характер  с  периодом  полувыведения  (T
1/2) -4  ч  (после однократного п/к введения) и 7 ч (после многократного введения). 40 % введенной дозы выводится почками в виде активных (10 %) и неактивных метаболитов.
У  пожилых  пациентов  и  у  пациентов  с  хронической почечной  недостаточностью  (ХПН) скорость выведения снижена. После повторного п/к введения 40 мг 1 раз в сутки у пациентов с незначительной (клиренс креатинина (КК) 50-80 мл/мин) и умеренной (КК 30-50 мл/мин)
почечной  недостаточностью  AUC  увеличивается;  у  пациентов  с  выраженной  почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) AUC в среднем на 65 % выше при повторном п/к введении 40 мг 1 раз в сутки.

Профилактика венозных тромбозов и эмболий при хирургических вмешательствах (особенно при ортопедических и общехирургических операциях);
Профилактика венозных тромбозов  и  эмболий у  пациентов,  находящихся  на постельном режиме  (острая  сердечная  недостаточность,  декомпенсация хронической  сердечной недостаточности  (ХСН) III или IV класс по классификации NYHA,  острая  дыхательная недостаточность, острые инфекции или острые ревматические заболевания в сочетании с одним  из  факторов риска  венозного  тромбоза:  возраст  более  75  лет, злокачественные новообразования,тромбозы и тромбоэмболии в анамнезе, ожирение, гормональная терапия, сердечная недостаточность, хроническая дыхательная недостаточность);
Профилактика тромбообразования в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа (при продолжительности сеанса не более 4 ч);
Лечение тромбоза глубоких вен (в т.ч. в сочетании с тромбоэмболией легочной артерии);
Лечение нестабильной стенокардии и острого инфаркта миокарда без зубца Q на ЭКГ (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК));
Лечение  острого  инфаркта  миокарда  с  подъемом  сегмента ST у  пациентов, подлежащих медикаментозному лечению или последующему чрескожному коронарному вмешательству.

Подкожно,  поочередно  в  левую  или  правую  верхнебоковую  или нижнебоковую  части передней брюшной стенки.

Во время инъекции пациент должен лежать. При инъекции иглу вводят вертикально на всю ее длину в толщу кожи, зажатой в складку между большим и указательным пальцами. Складку кожи не расправляют до конца инъекции. После инъекции место введения нельзя растирать.

Препарат  нельзя  вводить  внутримышечно!

Предварительно  заполненный  одноразовый шприц готов к применению.

На корпусе шприцев 20 мг, 40 мг,60 мг, 80 мг и 100 мг есть деления, позволяющие точно отмерять вводимое количество.

Профилактика  венозных  тромбозов  и  эмболий  при  хирургических  вмешательствах, особенно при ортопедических и общехирургических операциях:

Пациентам с умеренным риском развития тромбозов и эмболий (например, абдоминальные операции)  рекомендуемая  доза  препарата  20  мг  один  раз  в  сутки  подкожно.  Первую инъекцию следует сделать за 2 ч до хирургического вмешательства.

Пациентам с высоким риском развития тромбозов и эмболий (например, при ортопедических операциях,  хирургических  операциях  в  онкологии,  пациентам  с  дополнительными факторами риска, не связанными с операцией, такими как врожденная или приобретенная тромбофилия,  злокачественное  новообразование,  постельный  режим  более  трех  суток, ожирение, венозный тромбоз в анамнезе, варикозное расширение вен нижних конечностей, беременность) препарат рекомендуется в дозе 40 мг один раз в сутки подкожно, с введением первой дозы за 12 ч до хирургического вмешательства, или в дозе 30 мг два раза в сутки с началом введения через 12-24 ч после операции.

Длительность  лечения  препаратом  в  среднем  составляет  7-10  дней.  При  необходимости терапию можно продолжать до тех пор, пока сохран
яется риск развития тромбоза и эмболии, и до тех пор, пока пациент не перейдет на амбулаторный режим.
При  ортопедических  операциях  может  быть  целесообразно  после  начальной  терапии продолжение лечения путем введения препарата в дозе 40 мг один раз в сутки в течение 3-х недель.

Особенности применения препарата при спинальной/эпидуральной анестезии, а также при процедурах коронарной реваскуляризации, описаны в разделе «Особые указания».

Профилактика венозных тромбозов и эмболий у пациентов, находящихся на постельном режиме: 40 мг 1 раз в сутки в течение 6-14 дней.

Лечение тромбоза глубоких вен в сочетании с тромбоэмболией легочной артерии или без нее: 1,5  мг/кг  1  раз  в  сутки  или  1  мг/кг  2  раза  в  сутки.  У  пациентов  с  осложненными тромбоэмболическими нарушениями -1 мг/кг 2 раза в день.

Длительность лечения -10 дней.

Желательно сразу же начать терапию пероральными антикоагулянтами, при этом терапию эноксапарином   натрия   необходимо   продолжать   до   достижения   достаточного антикоагулянтного  эффекта  (международное  нормализованное  отношение  (МНО)  должно составлять 2,0-3,0).
Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q:
1 мг/кг каждые 12 ч при  одновременном  назначении  АСК  в  дозе  100-325  мг  1  раз  в  сутки.  Средняя продолжительность терапии составляет 2-8 дней (до стабилизации клинического состояния пациента).

Лечение инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, медикаментозное или с помощью чрескожного коронарного вмешательства

Лечение начинают с внутривенного болюсного введения эноксапарина натрия в дозе 30 мг и сразу  же  после  него  (в  пределах  15  минут)  проводят  подкожное  введение  эноксапарина натрия  в  дозе  1  мг/кг  (причем  при  проведении  первых  двух  подкожных  инъекций максимально  может  вводиться  по  100  мг  эноксапарина  натрия).  Затем  все  последующие подкожные дозы вводятся каждые 12 часов из расчета 1 мг/кг массы тела (то есть, при массе тела более 100 кг доза может превышать 100 мг).
У лиц 75 лет и старше не применяется первоначальное внутривенное болюсное введение.
Эноксапарин натрия вводится подкожно в дозе 0,75 мг/кг каждые 12 часов (причем, при проведении  первых  двух  подкожных  инъекций  максимально  может  вводиться  по  75  мг эноксапарина натрия). Затем все последующие подкожные дозы вводятся каждые 12 часов из расчета 0,75 мг/кг массы тела (то есть, при весе более 100 кг доза может превышать 75 мг).
При комбинации с тромболитиками (фибрин-специфическими и фибрин-неспецифическими) эноксапарин натрия должен вводиться в интервале от 15 мин до начала тромболитической терапии до 30 мин после нее. Как можно скорее после выявления острого инфаркта миокарда с  подъемом  сегмента  ST  должен  одновременно  начинаться  прием  АСК  и,  если  нет противопоказаний, он должен продолжаться в течение не менее 30 дней в дозах от 75 до325 мг ежедневно.
Рекомендуемая продолжительность лечения препаратом составляет 8 дней или до выписки пациента из стационара, если период госпитализации составляет менее 8 дней.
Болюсное  введение  эноксапарина  натрия  должно  проводиться  через  венозный  катетер,и эноксапарин  натрия  не  должен  смешиваться  или  вводиться  вместе  с  другими лекарственными  препаратами.  Для  того  чтобы  избежать  присутствия  в  системе  следов других  лекарственных  средств  и  их  взаимодействия  с  эноксапарином  натрия  венозный катетер должен промываться достаточным количеством 0,9% раствора натрия хлорида или декстрозы до и после внутривенного болюсного введения эноксапарина натрия. Эноксапарин натрия  может  безопасно  вводиться  с  0,9%  раствором  натрия  хлорида  и  5%  раствором декстрозы.
Для  проведения  болюсного  введения  30  мг  эноксапарина  натрия  при  лечении  острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST из стеклянных шприцев 40 мг, 60 мг, 80 мг и 100 мг удаляют излишнее количество препарата с тем, чтобы в них оставалось только 30 мг (0,3 мл). Доза 30 мг может непосредственно вводиться внутривенно.
Для проведения внутривенного болюсного введения эноксапарина натрия через венозный катетер  могут  использоваться  предварительно  заполненные  шприцы  для  подкожного введения препарата 40 мг, 60 мг, 80 мг и 100 мг. Рекомендуется применять шприцы 40 мг, так  как  это  уменьшает  количество  удаляемого  из  шприца  препарата.  Шприцы  20  мг  не используются,  так  как  в  них  недостаточно  препарата  для  болюсного  введения  30  мг эноксапарина  натрия.
На  корпусе  шприцев  40  мг,  60  мг,  80  мг  и  100  мг  есть  деления, позволяющие точно отмерять вводимое количество.
У пациентов, которым проводится чрескожное коронарное вмешательство, в случае, если последняя подкожная инъекция эноксапарина натрия была проведена менее чем за 8 часов до раздувания  введенного  в  место  сужения  коронарной  артерии  баллонного  катетера, дополнительного введения эноксапарина натрия не требуется. Если же последняя подкожная инъекция эноксапарина натрия проводилась более чем за 8 часов до раздувания баллонного катетера,  следует  произвести  внутривенное  дополнительное  болюсное  введение эноксапарина натрия в дозе 0,3 мг/кг.
Для повышения точности дополнительного болюсного введения малых объемов в венозный катетер  при  проведении  чрескожных  коронарных  вмешат
ельств  рекомендуется  развести препарат  до  концентрации  3  мг/мл.  Разведение  раствора  рекомендуется  производить непосредственно перед введением.
Для  получения  раствора  эноксапарина  натрия  с  концентрацией  3  мг/мл  с  помощью предварительно  наполненного  шприца  60  мг  рекомендуется  использовать  емкость  с инфузионным раствором 50 мл (то есть с 0,9% раствором натрия хлорида или 5% растворомдекстрозы). Из емкости с инфузионным раствором с помощью обычного шприца извлекается и  удаляется  30  мл  раствора.  Эноксапарин  натрия  (содержимое  шприца  для  подкожного
введения 60 мг) вводится в оставшиеся в емкости 20 мл инфузионного раствора. Содержимое емкости  с  разведенным  раствором  эноксапарина  натрия  осторожно  перемешивается.  Для введения  с  помощью  шприца  извлекается  необходимый  объем  разведенного  раствора эноксапарина натрия, который рассчитывается по формуле:
Объем разведенного раствора = Масса тела пациента (кг) ×0,1 или с помощью представленной ниже таблицы.

Объемы, которые должны вводиться внутривенно после разведения

Профилактика  тромбообразования  в  системе  экстракорпорального  кровообращения  во время  гемодиализа: применяют  дозу  1  мг/кг  массы  тела.  При  высоком  риске  развития кровотечения дозу снижают до 0,5 мг/кг при двойном сосудистом доступе или до 0,75 мг при одинарном сосудистом доступе. При гемодиализе препарат следует вводить в артериальный участок шунта в начале сеанса гемодиализа. Одной дозы, как правило, достаточно для 4-часового сеанса, однако при обнаружении фибриновых колец при более продолжительном гемодиализе можно дополнительно ввести 0,5-1 мг/кг.

При тяжелой почечной недостаточности дозу корректируют в зависимости от величины КК: при КК менее 30 мл/мин -1 мг/кг 1 раз в сутки с лечебной целью и 20 мг 1 раз в сутки с профилактической целью. Режим дозирования не касается случаев гемодиализа.

При легкой и умеренной почечной недостаточности коррекции дозы не требуется.
Безопасность и эффективность применения у детей в возрасте до 18 лет не установлены.

Пациенты пожилого возраста
За исключением лечения инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (смотри выше) для всех других показаний снижения доз эноксапарина натрия у пациентов пожилого возраста, если у них отсутствует нарушение функции почек, не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью
Тяжелое нарушение функции почек (клиренс эндогенного креатинина менее 30 мл/мин):
Доза эноксапарина натрия снижается в соответствии с представленными ниже таблицами, так как у этих пациентов происходит накопление препарата.
При применении препарата с лечебной целью рекомендуется следующая коррекция режима дозирования:

При применении препарата с профилактической целью рекомендуется следующая коррекция режима дозирования:

Инструкция по самостоятельному выполнению инъекции лекарственного
препарата с помощью предварительно заполненного шприца

1.Вымойте  руки  и  участок  кожи  (место  для  инъекции),  в  который  Вы  будете  вводить препарат, водой с мылом. Высушите их.

2.Примите  удобное  положение  «сидя»  или  «лежа»  и  расслабьтесь.  Убедитесь,  что  Вы хорошо видите место, в которое собираетесь вводить препарат. Оптимально использовать кресло для отдыха, шезлонг или кровать, обложенную подушками для опоры.

3.Выберите место для проведения инъекции в правой или левой части живота. Это место должно находиться на расстоянии как минимум 5 сантиметров от пупка по направлению к бокам. Не выполняйте самостоятельную инъекцию на расстоянии менее 5 сантиметров от пупка  или  вокруг  имеющихся  рубцов  или  кровоподтеков.  Чередуйте  места  инъекций  в правой  и  левой  частях  живота  в  зависимости  от  того,  куда  Вы  вводили  препарат  в предыдущий раз.

4.Протрите место для инъекций тампоном, смоченным спиртом.

5.Осторожно снимите колпачок с иглы шприца с препаратом Анфибра. Отложите колпачок. Шприц предварительно заполнен и готов к использованию.
Не нажимайте на поршень для вытеснения пузырьков воздуха до введения иглы  в место инъекции. Это может привести к потере препарата. После удаления колпачка не допускайте прикосновения иглы к каким-либо предметам. Это необходимо для сохранения стерильности иглы.

6.Удерживайте шприц в руке, которой Вы пишите, так, как Вы держите карандаш, а другой рукой осторожно сожмите протертое спиртом место для введения препарата между большим и  указательным  пальцами  так,  чтобы  образовать  складку  кожи.  Удерживайте  кожную складку все время, пока Вы вводите препарат.

7.Удерживайте шприц таким образом, чтобы игла была направлена вниз (вертикально под углом 90°). Введите иглу на всю ее длину в кожную складку.

8.Нажмите пальцем на поршень. Это обеспечит введение препарата в
подкожную жировую ткань живота. Удерживайте кожную складку все время, пока Вы вводите препарат.

9.Извлеките  иглу,  потянув  ее  назад  без  отклонения  от  оси.  Теперь  можно  прекратить удержание кожной складки.
При использовании шприца с системой для защиты иглы защитный механизм автоматически закроет  иглу.  Система  безопасности,  обеспечивающая  запуск  защитного  механизма, активируется только после введения всего содержимого шприца путем нажатия поршня на всю длину его хода.

10.В целях предотвращения образования кровоподтека не растирайте место инъекции после введения препарата. 

11.Поместите использованный шприц в контейнер для острых предметов. Плотно закройте контейнер крышкой и храните его в недоступном для детей месте.
При  применении  препарата  строго  придерживайтесь  рекомендаций,  представленных  в данной инструкции, а также указаний врача или провизора. При возникновении вопросов обратитесь к врачу или провизору.

Состояния, при которых имеется потенциальный риск развития кровотечения:

• нарушения  гемостаза  (в  т.ч.  гемофилия,  тромбоцитопения, гипокоагуляция,  болезнь Виллебранда и др.), тяжелый васкулит

• язвенная  болезнь  желудка,  язвенная  болезнь двенадцатиперстной  кишки  или  другие эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта в анамнезе

• недавно перенесенный ишемический инсульт

• неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия

• диабетическая или геморрагическая ретинопатия

• тяжелый сахарный диабет

• недавно перенесенная или предполагаемая неврологическая или офтальмологическая операции

• проведение  спинальной  или  эпидуральной  анестезии(потенциальная  опасность развития гематомы), спинномозговая пункция (недавно перенесенная)

• недавние роды

• эндокардит бактериальный (острый или подострый)

• перикардит или перикардиальный выпот

• почечная и/или печеночная недостаточность

• внутриматочная контрацепция (ВМК)

• тяжелая травма (особенно центральной нервной системы), открытые раны на больших поверхностях

• одновременный прием препаратов, влияющих на систему гемостаза

• гепарин-индуцированная тромбоцитопения (в анамнезе) в сочетании с тромбозом или без него

Отсутствует  опыт  клинического  применения  препаратов  эноксапарина  натрия  при следующих заболеваниях: активный туберкулез, лучевая терапия (недавно перенесенная).

Применения при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность
При применении препарата во время беременности следует сопоставлять пользу для матери с потенциальным риском для плода. Применение у беременных женщин с искусственными клапанами не рекомендуется.

Период грудного вскармливания
Неизвестно,  экскретируется  ли неизмененный  эноксапарин  натрия  в  грудное  молоко  у человека. Всасывание эноксапарина натрия в ЖКТ у новорожденного маловероятно. Однако в качестве мер предосторожности, кормящим женщинам, получающим лечение препаратом эноксапарина натрия, следует рекомендовать прервать грудное вскармливание.

Гепарининдуцированная тромбоцитопения
С  особой  осторожностью  препарат  следует  назначатьпациентам,  в  анамнезе  которых имеются сведения о тромбоцитопении, вызванной гепарином, в сочетании с тромбозом или без  него.
Риск  тромбоцитопении,  вызванной  гепарином,  может  сохраняться  в  течение
нескольких лет. Если анамнестически предполагается наличие тромбоцитопении, вызванной гепарином, то тесты на агрегацию тромбоцитов invitro имеют ограниченное значение при прогнозировании риска ее развития.

Решение о назначении препарата в таком случае можно принимать только после консультации с соответствующим специалистом.
Если развивается тромбоцитопения, то ее обычно выявляют между 5-м и 21-м днями после начала  терапии  эноксапарином  натрия.  В  связи  с  этим  рекомендуется  регулярно контролировать  количество  тромбоцитов  до  начала  лечения  препаратом  и  во  время  его применения.

При наличии подтвержденного значительного снижения числа тромбоцитов (на 30-50 % по сравнению с исходным показателем) необходимо немедленно отменить эноксапарин натрия и перевести пациента на другую терапию.

Чрескожная коронарная ангиопластика
С  целью  уменьшения  риска кровотечения,  связанного  с  инвазивной сосудистой манипуляцией при лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q, катетер  не  следует  удалять  в  течение  6-8  часов  после  подкожного  введения  препарата.

Следующую расчетную дозу следует вводить не ранее, чем через 6-8 часов после удаления катетера.  За  местом  введения  следует  вести  наблюдение,  чтобы  своевременно  выявить признаки кровотечения и образования гематомы.

Спинальная/эпидуральная анестезия
Описаны  редкие  случаи  возникновения  гематомы  спинного  мозга  при лечении эноксапарином натрия на фоне спинальной/эпидуральной анестезии с развитием стойкого или необратимого паралича. Риск возникновения этих явлений снижается при применении препарата в дозе 40 мг или ниже. Риск повышается при увеличении дозы препарата, а также при  использовании проникающих  эпидуральных  катетеров  после  операции  или  при сопутствующем использовании дополнительных лекарственных средств (ЛС), оказывающих влияние на гемостаз (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Риск также повышается при травматическом воздействии или повторной спинномозговой пункции.

Для снижения возможного риска кровотечения из спинального канала при эпидуральной или спинальной анестезии  установку  или  удаление  катетера  лучше  проводить  при  низком антикоагулянтном эффекте эноксапарина натрия.

Установка или  удаление катетера должны проводиться спустя 10-12 ч после применения профилактических доз препарата при профилактике тромбоза глубоких вен. В тех случаях, когда пациенты получают более высокие дозы эноксапарина натрия (1 мг/кг 2 раза в сутки 17или  1,5  мг/кг  1  раз  в  сутки), данные  процедуры  следует  отложить  на  более  длительный промежуток времени (24 ч). Последующее введение препаратадолжно осуществляться не ранее чем через 2 ч после удаления катетера.

Если   врач   назначает   антикоагулянтную   терапию   во   время   проведения
эпидуральной/спинальной анестезии, необходимо особо тщательное постоянное наблюдение за пациентом для выявления любых неврологических признаков и симптомов, таких как: боли в спине, нарушения сенсорных и моторных функций (онемение или слабость в нижних конечностях), нарушение функции кишечника и/или мочевого пузыря.

Пациента необходимо проинструктировать  о  необходимости  немедленного информирования  врача  при возникновении  вышеописанных  симптомов.  При обнаружении  признаков  или  симптомов, характерных  для  гематомы  ствола мозга,  необходима  срочная  диагностика  и  лечение, включающее при необходимости спинальную декомпрессию.

Пациенты с механическими искусственными клапанами сердца
Применение  препарата  Анфибра  для  профилактики  тромбообразования  у пациентов  с механическими  искусственными  клапанами  сердца  изучено недостаточно.  Имеются отдельные сообщения о развитии тромбоза клапанов сердца у пациентов с механическими искусственными  клапанами  сердца  на фоне  терапии  эноксапарином  натрия  для профилактики тромбообразования. Оценка этих сообщений ограничена из-за отягощающих факторов, способствующих  развитию  тромбоза  искусственных  клапанов  сердца, включая основное заболевание, и из-за недостаточности клинических данных.

Беременные женщины с механическими и искусственными клапанами сердца
Применение  препарата Анфибра для  профилактики  тромбообразования  у беременных женщин  с  механическими искусственными  клапанами  сердца изучено  недостаточно.  В клиническом  исследовании  беременных  женщин  с механическими  искусственными клапанами сердца при применении эноксапарина натрия в дозе 1 мг/кг массы тела два раза в сутки  для уменьшения риска  тромбозов и  эмболий,  у  2-х  из  8-ми женщин образовались тромбы, приведшие к блокированию клапанов сердца и к смерти матери и плода.

Имеются отдельные постмаркетинговые  сообщения  о  тромбозе  клапанов сердца  у беременных женщин с механическими  искусственными  клапанами сердца,  получавших  лечение эноксапарином для профилактики тромбообразования. Беременные женщины с механическими и икусственными клапанами сердца имеют высокий риск развития тромбоза и эмболии.

Лабораторные тесты
В  дозах,  применяемых  для  профилактики тромбоэмболических  осложнений, препарат существенно не влияет на время кровотечения и общие коагуляционные показатели, а также на агрегацию тромбоцитов или на связывание их с фибриногеном. При повышении дозы может  удлиняться активированное частичное тромбопластиновое  время  (АЧТВ)  и  время свертывания. Увеличение АЧТВ и времени свертывания не находится в прямой линейной зависимости  от  увеличения  антитромботической  активности препарата,  поэтому  нет необходимости в контроле его активности.

В  случае  развития  острой  инфекции  профилактическое  назначение эноксапарина  натрия оправдано,  только  если  вышеперечисленные состояния сочетаются  с  одним  из нижеперечисленных  факторов  риска венозного тромбоза:  возраст  более  75  лет, злокачественные новообразования,тромбозы и эмболии в анамнезе, ожирение, гормональная терапия, сердечная недостаточность, хроническая дыхательная недостаточность.

Не  следует  чередовать  применение  эноксапарина  натрия  и  других низкомолекулярных гепаринов, так как они отличаются друг от друга способом производства, молекулярным весом,  специфической  анти-Ха  активностью, единицами  измерения  и  дозировкой,  и,  как следствие  этого -различные фармакокинетика  и  биологическая  активность  (анти-IIа активность, взаимодействие с тромбоцитами).

Рекомендуется, чтобы применение препаратов, способных нарушать гемостаз (салицилатов, в  т.ч.  ацетилсалициловой  кислоты;нестероидных противовоспалительных  препаратов, включая кеторолак; декстрана с молекулярной массой 40 кДа, тиклопидина, клопидогрела; глюкокортикостероидных  препаратов,  тромболитиков,  антикоагулянтов, антиагрегантов, включая  антагонисты  гликопротеиновых  рецепторов IIb/IIIа) было  прекращено  до  начала лечения  эноксапарином  натрия,  за исключением  случаев,  когда  их  применение  является клинически необходимым.  Если  показаны  комбинации  эноксапарина  натрия  с  этими препаратами,  то  следует  проводить  тщательное  клиническое  наблюдение и  мониторинг соответствующих лабораторных показателей.

Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность применения эноксапарина натрия у детей в возрасте до 18 лет не установлены.

Влияние на способность управлять транспортными средствами,механизмами
Эноксапарин  натрия  не оказывает влияния  на  способность  управлять автомобилем  имеханизмами.

Изучение  побочных  эффектов  эноксапарина  натрия  проводилось  у  более чем  15000 пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, из них у 1776 пациентов –при профилактике  венозных  тромбозов  и  эмболий  при общехирургических  и  ортопедических операциях;  у  1169  пациентов –при профилактике  венозных  тромбозов и эмболий  у пациентов,  находящихся  на  постельном  режиме,  вследствие  острых  терапевтических заболеваний;  у  559  пациентов –при  лечении  тромбоза  глубоких  вен  с  тромбоэмболией легочной артерии или без тромбоэмболии легочной артерии; у 1578 пациентов – при лечении нестабильной  стенокардии  и  инфаркта  миокарда  без  зубца Q;  у  10176  пациентов –при лечении инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST. Режим введения эноксапарина натрия отличался в зависимости от показаний. При профилактике венозных тромбозов и эмболий при  общехирургических  и  ортопедических  операциях  или  у  пациентов,  находящихся  на постельном режиме, вводилось 40 мг подкожно один раз в сутки. При лечении тромбоза глубоких  вен  с  тромбоэмболией  легочной  артерии  или  без  нее,  пациенты получали эноксапарин натрия из расчета 1 мг/кг массы тела подкожно каждые 12 ч или 1,5 мг/кг массы тела  подкожно  один  раз  в  сутки.  При  лечении нестабильной  стенокардии  и  инфаркта миокарда без зубца Q доза эноксапарина натрия составляла 1 мг/кг массы тела подкожно каждые  12  ч, а  в  случае  инфаркта  миокарда  с  подъемом  сегмента ST проводилось внутривенное  болюсное  введение  30  мг  с  последующим  введением  1 мг/кг  массы  тела подкожно каждые 12 ч.

Нежелательные  реакции  быликлассифицированы по  частоте возникновенияследующим образом: очень частые(≥1/10), частые (≥1/100 -<1/10), нечастые (≥1/1000 -<1/100), редкие (≥1/10000 -<1/1000),  очень редкие  (<1/10000),  или  частота  неизвестна  (по  имеющимся данным частоту встречаемости  нежелательной  реакции  оценить  не  представляется возможным).
Нежелательные реакции, наблюдавшиеся после выхода препарата на рынок, были отнесены к частоте «частота неизвестна».

Нарушения со стороны сосудов

Кровотечения
В  клинических  исследованиях кровотечения были наиболее частовстречающимися нежелательными реакциями. К ним относились большие кровотечения, наблюдавшиеся  у 4,2 % пациентов (кровотечение считалось большим, если оно сопровождалось снижением содержания  гемоглобина  на   2  г/л  и  более,  требовало  переливания  2  или  более доз компонентов крови; а также, если оно было забрюшинным или внутричерепным).
Некоторые из этих случаев были летальными.

Как  и  при  применении  других  антикоагулянтов  при  применении эноксапарина  натрия возможно  возникновение  кровотечения,особенно  при наличии  факторов  риска, способствующих  развитию  кровотечения,  при проведении  инвазивных  процедур  или применении  препаратов,  нарушающих гемостаз  (см. разделы«Особые  указания»  и «Взаимодействиес другими лекарственными средствами»).

При  описании  кровотечений ниже  знак  «*»  означает  указание  на следующие  виды кровотечений:гематома,  экхимозы  (кроме  развившихся  в месте  инъекции),  раневые гематомы, гематурия, носовые кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения.

Очень частые
Кровотечения*при  профилактике  венозных  тромбозов  у  хирургических пациентов  и лечении тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без нее.

Частые
Кровотечения*при  профилактике  венозных  тромбозов  у  пациентов, находящихся  на постельном режиме,и при лечении нестабильной стенокардии,инфаркта миокарда без зубца Q и инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST.

Нечастые
Забрюшинные  кровотечения  и  внутричерепные  кровотечения  у  пациентов при  лечении тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без нее, а также при лечении инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST.

Редкие
Забрюшинные  кровотечения  при  профилактике  венозных  тромбозов  у хирургических пациентов и при лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q.

Тромбоцитопения и тромбоцитоз

Очень частые
Тромбоцитоз(количество  тромбоцитов  в  периферической  крови  более 400x109/л)при профилактике венозных тромбозов у хирургических пациентов и лечении тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерииили без нее.

Частые
Тромбоцитоз при лечении пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.
Тромбоцитопения  при  профилактике  венозных  тромбозов  у  хирургических пациентов и лечении тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии
или без нее, а также при остроминфаркте миокарда с подъемом сегмента ST.

Нечастые
Тромбоцитопения  при  профилактике  венозных  тромбозов  у пациентов,находящихся  на постельном  режиме,и  при  лечении нестабильной стенокардии и инфаркта  миокарда  без зубца Q.

Очень редкие
Иммунно-аллергическая тромбоцитопения при лечении  пациентов  с  острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.

Другие клинически значимые нежелательные реакции вне зависимости от показаний –эти нежелательные реакции, представленные ниже, сгруппированы по системно-органным классам,  даны  с  указанием  определенной  выше  частоты  их  возникновения  и  в  порядке уменьшения их тяжести.

Нарушения со стороны иммунной системы

Частые
Аллергические реакции.

Редкие
Анафилактические  и  анафилактоидные  реакции(см.  также  ниже  подраздел  «Данные постмаркетингового применения»).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Очень частые
Повышение активности «печеночных» ферментов, главным образом, повышение активности трансаминаз, более чем в три раза превышающее верхнюю границу нормы.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Частые
Крапивница, зуд,эритема.
Нечастые
Буллезный дерматит.

Общие расстройства и нарушения в месте инъекции
Частые
Гематома в месте инъекции,боль в месте инъекции, отек в месте инъекции, кровотечение, реакции  повышенной чувствительности,воспаление,образование  уплотнений  в  месте инъекции.

Нечастые
Раздражение в месте инъекции,некроз кожи в месте инъекции.

Лабораторные и инструментальные данные
Редкие
Гиперкалиемия.

Данные постмаркетингового применения
Следующие нежелательные реакции отмечались во время постмаркетингового применения. Об этих побочных реакциях имелись спонтанные сообщения, и их частота была определена как  «частота неизвестна» (не может быть установлена по имеющимся данным).

Нарушения со стороны иммунной системы
Анафилактические/анафилактоидные реакции, включая шок.

Нарушения со стороны нервной системы
Головная боль.

Нарушения со стороны сосудов
При  применении  эноксапарина  натрия  на  фоне спинальной/эпидуральной анестезии  или спинальной  пункции  отмечались случаи развития  спинальной гематомы (илинейроаксиальной гематомы).
Эти  реакции приводили к развитию неврологических нарушений различной степени тяжести,  включая стойкий или  необратимый паралич (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны крови или лимфатической системы

Геморрагическая анемия.
Случаи  развития  иммунно-аллергической  тромбоцитопении  с  тромбозом;  в некоторых случаях тромбоз осложнялся развитием инфаркта органов или ишемии конечностей  (см. раздел «Особые указания»).

Эозинофилия.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
В  месте  инъекции  может  развиться кожный  васкулит, некроз  кожи,  которым обычно предшествует  появление  пурпуры  или  эритематозных  папул
(инфильтрированных  и болезненных).

В этих случаях терапию препаратом следует прекратить.
Возможно  образование  твердых  воспалительных  узелков-инфильтратов  в месте  инъекций препарата, которые исчезают через несколько дней и не являются основанием для отмены препарата.
Алопеция.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Гепатоцеллюлярное поражение печени.
Холестатическое поражение печени.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Остеопороз при длительной терапии (более трех месяцев).

С  салицилатами  системного  действия,  ацетилсалициловой  кислотой, нестероидными противовоспалительными  средствами  (включая  кеторолак), декстраном  с  молекулярной массой  40  кДа,  тиклопидином  и  клопидогрелом, системными  глюкокортикостероидами, тромболитиками или антикоагулянтами, другими антиагрегантными препаратами (включая антагонисты гликопротеина IIb/IIIа) –повышение риска развития кровотечений.

Нельзя смешивать препарат в одном шприце с другими лекарственными препаратами.

• Повышенная чувствительность к эноксапарину натрия, гепарину или его производным, включая другие низкомолекулярные гепарины

• Активное  большое  кровотечение,  а  также  состояния  и  заболевания,  при  которыхимеется  высокий  риск  развития  кровотечения:  угрожающий  аборт,  аневризма  сосудов головного мозга или расслаивающая аневризма аорты (за исключением случаев проведения хирургического вмешательства по этому поводу), недавно перенесенный геморрагический инсульт, неконтролируемое кровотечение, тромбоцитопения в сочетании с положительным тестом в  условиях in vitro на антитромбоцитарныеантитела в присутствии эноксапарина натрия

• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Случайная передозировка препарата при внутривенном, экстракорпоральном или подкожном применении  может  привести  к  геморрагическим осложнениям.  При  приеме  внутрь  даже больших  доз  всасывание  препарата  маловероятно.

Антикоагулянтные  эффекты  можно  в основном нейтрализовать путем медленного внутривенного введения протамина сульфата, доза которого зависит от дозы введенного эноксапарина натрия.
Если с момента введения эноксапарина натрия прошло не более чем 8  ч, вводится 1 мг протамина сульфата.
Если с момента введения эноксапарина натрия прошло более 8 ч, или при необходимости введения второй дозы протамина, вводится 0,5 мг последнего.
Если же после введения эноксапарина натрия прошло 12 и более часов, введения протамина не требуется.

Однако, даже большие дозы протамина сульфата не нейтрализуют полностью
анти-Ха активность эноксапарина натрия (максимально на 60%).