Аспигрель

Действующие вещества: 75 мг клопидогреля (в виде клопидогрела бисульфата), 75 мг аскорбиновой кислоты.

Вспомогательные вещества для клопидогреля: бетациклодекстрин, тальк, кремний коллоидный безводный, крахмал кукурузный, микрокристаллическая целлюлоза.

Вспомогательные вещества для таблетки замедленного действия ацетилсалициловой кислоты – крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, тальк очищенный, кислота лимона, кислота стеариновая, аэросил.

Лекарственный антитромботический препарат, применяемый в кардиологии для лечения нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда.

Фармакодинамика. Аспигрель – это комбинированный препарат, действие которого обусловлено фармакологическими свойствами клопидогреля и ацетилсалициловой кислоты, входящие в его состав. Клопидогрель селективно блокирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецептором на поверхности тромбоцита и активацию комплекса GPIIb/IIIa под действием АДФ, подавляя таким образом агрегацию тромбоцитов. Он также подавляет агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, путем блокады активности тромбоцитов освобожденным АДФ. Клопидогрель приводит к необратимого изменения рецептора АДФ. Следовательно, тромбоциты, вступившие с ним во взаимодействие, остаются невосприимчивыми к действию АДФ в течение всего срока их жизни, однако нормальная функция тромбоцитов восстанавливается со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.

Дозозависимое подавление агрегации тромбоцитов под влиянием клопидогреля наблюдается уже через 2 часа после приема первой дозы Аспіиреля, а стойкое снижение агрегации тромбоцитов устанавливается между 3 и 7 днями приема препарата.

Ацетилсалициловая кислота в малых дозах оказывает антиагрегантное действие, в более высоких дозах проявляется жаропонижающее и противовоспалительное действие. Основным механизмом действия ацетилсалициловой кислоты является необратимая инактивация фермента циклооксигеназы, в результате этого нарушается синтез простагландинов, простациклінів эндотелиальными клетками (в дозах более 300 мг) и тромбоксана А2 в тромбоцитах. Необратимое нарушение синтеза в тромбоцитах тромбоксана A2 обусловливает антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты. Итак, Аспигрель, который является комбинацией клопидогреля и ацетилсалициловой кислоты, приводит к выраженного антитромботического эффекта путем одновременной блокады двух разных путей агрегации тромбоцитов.

Фармакокинетика. Клопидогрель. После перорального приема дозы 75 мг в сутки клопидогрель быстро абсорбируется, однако концентрация основного соединения в плазме невелика и через 2 часа после приема не достигает предела измерения (0,00025 мг/л). На основе определения экскреции метаболитов клопидогрела с мочой можно утверждать, что его абсорбция составляет около 50%. Клопидогрель метаболизируется в печени. Его основной метаболит (карбоксильне производное) является неактивным и составляет 85% циркулирующей в плазме исходного соединения. Максимальная концентрация данного метаболита в плазме (около 3 мг/л после применения повторных пероральных доз в 75 мг) наблюдается приблизительно через 1 час после приема.

Клопидогрель является предшественником действующего вещества. Его активный метаболит (тиоловое производное) образуется путем окисления в 2-оксо-клопидогрель с последующим гидролизом. Окиснювальний этап регулируется, в первую очередь, изоферментами цитохрома Р450 2В6 и 3А4 и в меньшей степени – 1А1, 1А2 и 1С19. Активный тиоловый метаболит, который был выделен in vitro, быстро и необратимо связывается с тромбоцитарными рецепторами, подавляя агрегацию тромбоцитов. Этот метаболит в плазме не обнаруживается. Кинетика основного метаболита имеет линейную зависимость (повышение концентрации в плазме в зависимости от доз) в пределах доз от 50 до 150 мг клопидогреля. Клопидогрель и основной циркулирующий метаболит обратимо связываются с белками человеческой плазмы in vitro (98 и 94% соответственно). Время полувыведения главного циркулирующего метаболита составляет 8 часов после однократного и повторного применения, 50% выделяется почками, 46% – кишечником.

Ацетилсалициловая кислота. После перорального приема ацетилсалициловая кислота превращается в основной активный метаболит - кислоту салициловую. Всасывание ацетилсалициловой и салициловой кислот из жкт происходит быстро и полностью. Максимальный уровень концентрации в плазме крови достигается через 10-20 мин (ацетилсалициловая кислота) или через 45-120 мин (общий салицилат). Степень связывания с белками зависит от концентрации и составляет для ацетилсалициловой кислоты 49-70%, для салициловой – 66-98%. Ацетилсалициловая кислота на 50% метаболизируется при первом прохождении через печень. Метаболитом ацетилсалициловой кислоты, вместе с салициловой кислотой, есть глицинконъюгат салициловой кислоты, гентизинова кислота и ее глицинконъюгат. Ацетилсалициловая кислота выводится в виде метаболитов преимущественно почками. Период полувыведения ацетилсалициловой кислоты составляет около 20 минут. Период полувыведения салициловой кислоты увеличивается пропорционально принятой дозе и составляет 2, 4 и 20 часов. Ацетилсалициловая кислота проникает в грудное молоко, спинномозговую жидкость, синовиальную жидкость и сквозь гемато-энцефалический барьер.

- Острый коронарный синдром (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q2, инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST), в том числе при проведении чрескожных коронарных вмешательств.

- Длительная вторичная профилактика острого коронарного синдрома после чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ), как со стентированием, так и без него.

Взрослые и больные пожилого возраста. Аспигрель назначают по 1 капсуле один раз в сутки независимо от приема пищи.

Острый коронарный синдром. Аспигрель назначают с первого дня развития острого коронарного синдрома (ОКС) в независимости от его варианта. При ОКС без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q) с целью усиления антитромботической действия одновременно с Аспигрелем назначают нефракционный гепарин или низкомолекулярные гепарины, при этом отдают предпочтение эноксапарина (например, Еклексіи). При ОКС с подъемом сегмента ST (инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST), кроме назначения гепаринов, одновременно с Аспигрелем проводят тромболитическую терапию фибринспецифическими (например, альтеплаза) или фибриннеспецифическими (например, Стрептализе) фибринолитиками. При назначении гепаринов и тромболитической терапии следует учитывать соответствующие противопоказания.

При ОКС без подъема сегмента ST терапия Аспигрелем должна продолжаться в течение 12 месяцев, при ОКС с подъемом сегмента ST – в течение 1 месяцу. Эффективность более длительной терапии комбинацией клопидогреля и ацетилсалициловой кислоты в контролируемых клинических исследованиях не оценивалась, однако она может быть целесообразной для дальнейшей вторичной профилактики острого коронарного синдрома. Решение о целесообразности продолжения терапии Аспигрелем более вышеуказанных сроков принимает врач индивидуально в каждом случае.

Длительная вторичная профилактика острого коронарного синдрома после внутрикожных коронарных вмешательств (ЧКВ). Аспигрель назначают с профилактической целью после ЧКВ, как со стентированием, так и без него, в течение 12 месяцев. При этом терапия Аспигрелем должна обязательно продолжаться не менее 1 месяца после установления металлического стента.

При применении Аспигреля анализ крови необходимо провести в течение первой недели лечения. Как и другие антитромботические препараты, Аспигрель следует применять с осторожностью у больных с повышенным риском кровотечений вследствие травм, хирургических вмешательств или других патологических состояний.

Комбинированное применение Аспигрелю с антикоагулянтами, тромболитиками, антитромбоцитарными препаратами сопровождается повышенным риском развития кровотечений. В случае хирургических вмешательств, если антиагрегантное действие нежелательно, курс лечения Аспигрелем следует прекратить за 7 дней до операции.

Необходимо тщательное наблюдение за больными для выявления признаков кровотечения, включая скрытые кровотечения, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиальных процедур или хирургического вмешательства.

Аспигрель удлиняет время кровотечения и должен применяться с осторожностью для лечения больных с риском кровотечений (особенно желудочно-кишечных и внутриглазных). Больных следует предупредить о том, что остановка кровотечения, вызванной применением Аспигреля, требует большего времени. Больные должны сообщать врачу о каждом случае необычного (с точки зрения места и/или продолжительности) кровотечения. Больные должны информировать врача и стоматолога о приеме препарата перед оперативным вмешательством, или если врач назначает новое для пациента лекарственное средство.

Аспигрель следует назначать с осторожностью больным с умеренными нарушениями функции печени, у которых возможно возникновение геморрагического диатеза и при почечной и печеночной недостаточности.

С осторожностью Аспигрель следует назначать при подагре, гиперурикемии, а также пациентам, имеющим в анамнезе указания на язвенные поражения желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечные кровотечения, бронхиальную астму, хронические заболевания органов дыхания, сенную лихорадку, полипоз слизистой оболочки носа, аллергические реакции на лекарственные средства, при дефиците витамина К и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

У больных пожилого возраста может оказаться повышенная чувствительность к фармакологического действия препарата. Поэтому для этой группы больных препарат необходимо применять с осторожностью.

Применение ацетилсалициловой кислоты может вызвать бронхоспазм у пациентов с бронхиальной астмой, сенной лихорадкой, полипозом слизистой оболочки носа, хроническими заболеваниями дыхательных путей, аллергическими реакциями на другие лекарственные средства (в виде кожных реакций, зуда, крапивницы). Ацетилсалициловая кислота в небольших дозах может спровоцировать развитие подагры у предрасположенных пациентов (со сниженным выведением мочевой кислоты из организма).

Способность влиять на скорость реакций при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Каких-либо признаков ухудшения способности управлять автомобилем или ухудшение работы с механизмами и уменьшения психической работоспособности после применения Аспигреля не отмечено.

Применение в период беременности или кормления грудью. Аспигрель противопоказан в период беременности и кормления грудью.

Дети. Безопасность и эффективность препарата у лиц моложе 18 лет не установлены.

Согласно рекомендациям ВОЗ, частота побочных эффектов классифицируется следующим образом: часто – 1-10%, нечасто – 0.1-1%, редко – 0.01-0.1%, очень редко – менее 0.01%.

Клопидогрель. Геморрагические нарушения. Кровотечения являются наиболее частым побочным действием клопидогреля. Зафиксированы отдельные случаи тяжелых кровотечений, в том числе с летальным исходом (особенно внутричерепные, желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения), тяжелые случаи кожных кровотечений (пурпура), мышечно-скелетные кровотечения (гемартроз, гематома), глазные кровотечения (конъюнктивные, очковые, ретинальные), носовые кровотечения, кровотечения из респираторного тракта (кровохарканье, легочное кровотечение), гематурия и кровотечения из операционной раны. В большинстве случаев кровотечения наблюдались в течение первого месяца лечения. У больных, которые прекратили прием клопидогреля более чем за 5 дней до хирургического вмешательства, не отмечалось повышения частоты крупных кровотечений в течение 7 дней после операции коронарного шунтирования.

Гематологические нарушения. Очень редко – тяжелая тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 30Ε109/л), агранулоцитоз, анемия и апластическая анемия/панцитопения, тяжелая нейтропения (менее 0,45х09/л). Крайне редко после применения клопидогрела наблюдались случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП). ТПП характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией с неврологическими нарушениями, дисфункцией почек и гипертермией. ТТП является состоянием, которое требует немедленного вмешательства, включая плазмаферез.

Нарушение функции почек. Очень редко – повышение уровня креатинина, гломерулонефрит.

Нарушение функции печени. Очень редко – изменения в лабораторных показателях функции печени (повышение уровня трансаминаз) и гепатит.

Нарушения центральной и периферической нервной системы. Нечасто - головная боль, головокружение, парестезии. Очень редко - спутанность сознания и галлюцинации.

Желудочно-кишечные расстройства. Часто - абдоминальная боль, диспепсия, понос. Нечасто - тошнота, изжога, рвота, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, запор, метеоризм и гастрит. Очень редко – панкреатит, колит (включая язвенный), стоматит.

Аллергические реакции. Нечасто – сыпь, зуд. Очень редко - реакции повышенной чувствительности в виде крапивницы, отека Квинке, булезной сыпи, мультиморфной эритемы, бронхоспазма, ангионевротического отека, анафилактических реакций, повышение температуры, артралгии и артрита.

Другие. Крайне редко – нарушение вкусовых ощущений.

Ацетилсалициловая кислота. Наиболее частые побочные реакции – тошнота, анорексия, боль в эпигастральной области. Редко - особенно при длительном применении повышенных доз ацетилсалициловой кислоты, возможны эрозивно-язвенные поражения органов желудочно-кишечного тракта, желудочное кровотечение, сопровождающееся меленой. У пациентов с индивидуальной повышенной чувствительностью к салицилатов возможно развитие аллергических реакций в виде кожных высыпаний, у больных бронхиальной астмой – увеличение частоты возникновения приступов бронхоспазма. Очень редко возможны нарушения функции печени, тяжелые реакции со стороны кожи, вплоть до развития мультиморфной эритемы, нарушение функции почек, гипогликемия.

Варфарин. Одновременное применение Аспігрелю с варфарином не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усилить риск и интенсивность кровотечения. Однако у некоторых пациентов она может быть целесообразной, например, при наличии фибрилляции предсердий или венозных тромбозов и тромбоэмболий. Решение о одновременное применение Аспігрелю с варфарином принимает врач индивидуально в каждом случае.

Нефракційований гепарин и низкомолекулярные гепарины. Аспігрель и гепарины обычно используются вместе при лечении острого коронарного синдрома, однако следует помнить, что эта комбинация может усиливать риск кровотечения.

Блокаторы глікопротеінових рецепторов IIb/IIIa. Одновременное применение с Аспігрелем возможно, однако следует помнить, что эта комбинация может усиливать риск кровотечения.

Тромболитики. Аспигрель и тромболитики используются вместе при лечении острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, однако следует помнить, что эта комбинация может усиливать риск кровотечения.

Дигоксин. Аспигрель повышает концентрацию дигоксина в плазме крови и усиливает его эффекты за счет снижения его выведения.

Метотрексат. При совместном применении ацетилсалициловая кислота усиливает эффект метотрексата за счет снижения его почечного клиренса и вытеснения из связей с белками плазмы крови, что сопровождается повышенной частотой развития побочных эффектов со стороны органов кроветворения. Поэтому сочетанное применение Аспигреля с метотрексатом в дозе 15 мг в неделю и более не рекомендуется.

Гипогликемические препараты. При одновременном применении ацетилсалициловой кислоты и пероральных антидиабетических препаратов из группы производных сульфонилмочевины усиливается гипогликемический эффект последних.

Урикозурические препараты. Ацетилсалициловая кислота ослабляет действие урикозурических средств.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Одновременное применение клопидогреля и напроксена увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Вследствие отсутствия исследований относительно взаимодействия клопидогрела с другими НПВС на сегодня не выяснено, существует ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений при комбинированной терапии клопидогреля со всеми НПВП. При одновременном применении ацетилсалициловой кислоты и НПВС усиливаются терапевтические и побочные эффекты последних. Ибупрофен подавляет антитромботическую активность ацетилсалициловой кислоты. Таким образом, необходима осторожность при комбинированном применении нестероидных противовоспалительных средств и Аспигреля.

Глюкокортикоидные средства (ГКЗ). При комбинированном применении глюкокортикоидных средств (ГКЗ) и ацетилсалициловой кислоты повышается риск развития желудочно-кишечного кровотечения.

Другие формы комбинированного применения препаратов. Клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогреля одновременно с атенололом, нифедипином, фенобарбиталом, циметидином и эстрогенами не обнаружено. Данные, полученные во время исследований с микросомами печени человека, свидетельствуют о том, что клопидогрель может блокировать активность цитохрома Р4502С9, что может привести к повышению уровня в плазме таких лекарственных средств, как фенитоин и толбутамид, НПВС, которые метаболизируются с помощью цитохрома Р4502С9. Несмотря на это, данные клинического исследования CAPRIE свидетельствуют, что фенитоин и толбутамид могут безопасно применяться одновременно с клопидогрелем.

• Повышенная индивидуальная чувствительность к клопидогрелю или ацетилсалициловой кислоты.
• Выраженная печеночная недостаточность.
• Острое кровотечение, в том числе, желудочно-кишечное кровотечение.
• Внутричерепное кровоизлияние.
• Геморрагический диатез.
• Бронхиальная астма, индуцированная применением салицилатов и нестероидных противовоспалительных средств, "аспириновая триада" (сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и чувствительность к ацетилсалициловой кислоте).
• Беременность и период кормления грудью.
• Детский возраст до 18 лет.

При передозировке Аспигреля может наблюдаться увеличение времени кровотечения. Антидот фармакологической активности клопидогреля не обнаружен. Если нужна быстрая коррекция длительности кровотечения, что удлинилась, действие клопидогреля может быть прекращено переливанием тромбоцитарной массы.

При передозировке ацетилсалициловой кислоты могут возникнуть такие симптомы: при передозировке средней степени тяжести – тошнота, рвота, шум в ушах, ухудшение слуха, головокружение, спутанность сознания, при тяжелой степени – лихорадка, гипервентиляция, кетоацидоз, респираторный алкалоз, кома, сердечно-сосудистая и дыхательная недостаточность, выраженная гипергликемия. Передозировка наиболее вероятна у пациентов пожилого возраста.

Лечение. Активированный уголь, промывание желудка, определение показателей кислотно-щелочного баланса, щелочной и форсированный щелочной диурез, гемодиализ, инфузионная терапия, симптоматическое лечение. Проводить щелочной диурез необходимо до тех пор, пока не будет достигнуто значение pH в пределах 7,5-8. Форсированный щелочной диурез следует проводить при концентрации салицилатов в плазме более 500 мг/л (3,6 ммоль/л).