Производитель: "Janssen Pharmaceutica N.V." (" Янссен Фармацевтика Н.В.") Швейцария/Бельгия
Код АТС: J05AE14
МНН: Simeprevirum
Фарм группа: Противовирусные препараты для системного применения
Форма выпуска: Твердые лекарственные формы. Капсулы.
Показания к применению: Вирусный гепатит C. Цирроз печени.
Общие характеристики. Состав:
Активное вещество – симепревир натрия 154,40 мг (в пересчете на симепревир 150,00 мг).
Вспомогательные вещества: натрия лаурилсульфат 1,25 мг, магния стеарат 2,50 мг, кремния диоксид коллоидный 0,75 мг, кроскармеллоза натрия 12,50 мг, лактозы моногидрат 78,40 мг; оболочка: титана диоксид, желатин; состав чернил: шеллак, железа оксид черный, пропиленгликоль.
Фармакологические свойства:
Фармакодинамика.
Механизм действия.
Симепревир является ингибитором протеазы вируса гепатита C NS3/4A, играющей ключевую роль в репликации вируса. По результатам биохимического анализа крови симепревир ингибировал протеолитическую активность рекомбинантных протеаз вируса гепатита C генотипов 1a и 1b NS3/4A с медианой значений Ki 0,5 и 1,4 нмоль/л, соответственно.
Фармакокинетика.
Фармакокинетические свойства симепревира оценивались у взрослых здоровых добровольцев и у взрослых пациентов, инфицированных вирусом гепатита C. Значения Cmax в плазме и площади под кривой «концентрация-время» (AUC) после многократного приема препарата в дозах от 75 мг до 200 мг 1 раз в сутки увеличивались с опережением прямой пропорциональности дозе; после многократного приема препарата наблюдалось его накопление. Равновесное состояние достигалось после 7 дней приема 1 раз в сутки. Уровень симепревира в плазме (AUC) у инфицированных вирусом гепатита C пациентов в 2-3 раза превышал соответствующие значения у здоровых добровольцев. Значения Cmax и AUC симепревира в плазме при совместном применении с пэгинтерфероном альфа и рибавирином и при монотерапии симепревиром были схожи.
Всасывание.
Симепревир обладает хорошей биодоступностью при приеме внутрь. Максимальные концентрации в плазме (Cmax) обычно достигаются через 4-6 часов после приема препарата. Прием симепревира во время еды у здоровых добровольцев повышал относительную биодоступность (AUC) на 61% и 69% после высококалорийного завтрака с высоким содержанием жиров (928 ккал) и после завтрака с нормальной калорийностью (533 ккал) соответственно, при этом наблюдалось увеличение времени всасывания на 1 и 1,5 часа соответственно. По результатам экспериментов in vitro с клетками Caco-2 человека симепревир является субстратом P-гликопротеина.
Распределение.
Симепревир в значительной степени связывается с белками плазмы (>99,9%), преимущественно с альбумином и в меньшей степени с α1-кислым гликопротеином. У пациентов с нарушением функции почек или печени значимых изменений связывания с белками плазмы не зарегистрировано. У животных симепревир в значительной степени поступает в ткани кишечника и печени (соотношение содержания в печени и крови у крыс 29:1).
Метаболизм.
Симепревир метаболизируется в печени. По результатам исследований in vitro на микросомах печени человека симепревир преимущественно подвергается окислительному метаболизму при помощи изофермента CYP3A печени. Также невозможно исключить участие изоферментов CYP2C8 и 2C19.
Информация об эффектах ингибиторов или индукторов изоферментов CYP в отношении фармакокинетики симепревира, а также информация об ингибирующем потенциале симепревира в отношении изоферментов CYP в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами».
После однократного приема внутрь 14C-симепревира в дозе 200 мг у здоровых добровольцев большая часть радиоактивного вещества в плазме (до 98%) представляла собой неизмененный препарат, и лишь незначительная часть представляла собой метаболиты (ни один из которых не являлся значимым метаболитом). Идентифицированные в кале метаболиты образовывались в результате окисления макроциклической или ароматической группы или обеих групп, а также в результате O-деметилирования с последующим окислением.
Выведение.
Выведение симепревира происходит с желчью. Почки играют незначительную роль в выведении препарата. После однократного приема внутрь 14C симепревира в дозе 200 мг уздоровых добровольцев в среднем 91% радиоактивных веществ выделялся через кишечник, <1% принятой дозы выделилось почками. Неизмененный симепревир в кале составлял в среднем 31% от принятой дозы.
Период полувыведения симепревира при приеме в дозе 200 мг у здоровых добровольцев составлял 10-13 ч, а у пациентов, инфицированных вирусом гепатита C – 41 ч.
Особые группы пациентов.
Дети (младше 18 лет).
Исследования по изучению фармакокинетики симепревира у детей не проводились.
Пожилые пациенты.
Имеется ограниченный объем данных по применению лекарственного препарата Совриад® у пациентов старше 65 лет. На основании популяционного анализа фармакокинетики у инфицированных вирусом гепатита C пациентов, получавших симепревир, возраст (18-73 года) не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику симепревира. У пожилых пациентов коррекции дозы не требуется.
Пациенты с нарушениями функции почек.
Выведение симепревира почками незначительно. По сравнению с пациентами без хронического гепатита С с нормальной функцией почек (классифицируемой с использованием формулы Модификации диеты при заболеваниях почек [MDRD] для расчета скорости клубочковой фильтрации; расчетная скорость клубочковой фильтрации ≥ 80 мл/мин), средние значения AUC симепревира в равновесном состоянии у пациентов без хронического гепатита С и с нарушением функции почек тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин) были на 62% выше. На основании изученных и ожидаемых изменений концентрации симепревира в плазме крови, не требуется коррекции дозы препарата Совриад® у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени. Эффективность и безопасность препарата Совриад® не изучена у пациентов с хроническим гепатитом С с нарушением функции почек тяжелой степени или с терминальной стадией почечной недостаточности, включая пациентов, которым требуется гемодиализ. По результатам популяционного анализа фармакокинетики у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени, при терапии лекарственным препаратом Совриад® в дозе 150 мг 1 раз в сутки, клиренс креатинина не влиял на параметры фармакокинетики симепревира. Таким образом, клинически значимого влияния нарушения функции почек легкой или средней степени на уровень симепревира не ожидается. Поскольку симепревир в значительной степени связывается с белками плазмы, выведение значимого количества данного препарата посредством гемодиализа маловероятно.
Информация по терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином у пациентов с нарушением функции почек приведена в соответствующих инструкциях по применению.
Пациенты с нарушениями функции печени.
Симепревир метаболизируется преимущественно в печени. По сравнению со здоровыми добровольцами с нормальной функцией печени у пациентов с нарушением функции печени средней степени (класс B по шкале Чайлд-Пью) среднее значениеAUC симепревира в равновесном состояния было выше в 2,4 раза, в то время как у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс C по шкале Чайлд-Пью) оно было выше в 5,2 раза. Коррекции дозы препарата Совриад® не требуется у пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по Чайлд-Пью). У пациентов с гепатитом C с нарушением функции печени средней или тяжелой степени (классы C и B по шкале Чайлд-Пью) безопасность и эффективность симепревира не изучались. В ходе клинических исследований повышение концентрации симепревира в крови вызывало повышение частоты возникновения побочных действий, включая сыпь и фоточувствительность. Для пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени отсутствуют какие-либо рекомендации по коррекции дозы симепревира. Потенциальная польза и риск применения препарата Совриад® должны тщательно оцениваться перед применением у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени.
На основании популяционного анализа фармакокинетики у пациентов с гепатитом C, получавших лекарственный препарат Совриад®, стадия фиброза печени не оказывала клинически значимого эффекта на фармакокинетику симепревира. Информация по терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином приведена в соответствующих инструкциях по применению.
Прочие группы пациентов.
Коррекции дозы в зависимости от пола, массы тела или индекса массы тела не требуется. На основании популяционного анализа фармакокинетики у инфицированных вирусом гепатита C пациентов, получавших лекарственный препарат Совриад®, эти характеристики не оказывают клинически значимого эффекта на фармакокинетику симепревира.
Пациенты с коинфицированием ВИЧ-1.
Параметры фармакокинетики симепревира у пациентов с гепатитом C генотипа 1 с коинфицированием ВИЧ-1 или без него были сопоставимы.
Раса.
По результатам исследований у пациентов без гепатита С и у пациентов с гепатитом С, концентрации симепревира в плазме крови у пациентов монголоидной расы были выше по сравнению с таковыми у пациентов европеоидной расы. В исследованиях 3 фазы средняя концентрация симепревира у пациентов монголоидной расы была в 3,4 раза выше по сравнению со всеми остальными пациентами. В ходе клинических исследований более высокие концентрации симепревира в крови вызывали повышение частоты возникновения побочных действий, включая сыпь и фоточувствительность. Имеющиеся данные по безопасности недостаточны для предоставления каких-либо рекомендаций для пациентов восточноазиатского происхождения.
Потенциальная польза и риск применения препарата Совриад® должны тщательно оцениваться перед применением у пациентов восточноазиатского происхождения. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что концентрации симепревира в плазме крови были сопоставимы у пациентов европеоидной расы с гепатитом С и пациентов негроидной расы с гепатитом С.
Показания к применению:
Лечение хронического гепатита C генотипа 1 в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз печени), ранее не получавших лечение или у которых предшествующее лечение (на основе интерферона (пегилированного или непегилированного) с рибавирином или без него) было неэффективным.
Препарат Совриад® нельзя применять в качестве монотерапии.
Способ применения и дозы:
Рекомендуемая доза препарата Совриад® – одна капсула (150 мг) внутрь 1 раз в день во время еды. Тип пищи не влияет на фармакокинетические параметры симепревира. Капсулы следует глотать целиком.
Совриад® необходимо применять в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Информация по способу применения и дозам пэгинтерферона альфа и рибавирина приведены в соответствующих инструкциях по применению.
Продолжительность лечения Рекомендуемая продолжительность лечения препаратом Совриад® в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином составляет 12 недель.
У всех пациентов терапию лекарственным препаратом Совриад® необходимо начинать в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином; лечение продолжается в течение 12 недель. У ранее не получавших терапию пациентов и пациентов с рецидивом в анамнезе, включая пациентов с циррозом печени, после завершения 12-недельного лечения лекарственным препаратом Совриад® в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, терапия пэгинтерфероном альфа и рибавирином должна быть продолжена в течение 12 недель (общая продолжительность терапии – 24 недели).
У пациентов с неэффективностью предшествующей терапии (включая отсутствие ответа или частичный ответ), включая пациентов с циррозом печени, после завершения 12-недельной терапии лекарственным препаратом Совриад® в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, терапия пэгинтерфероном альфа и рибавирином должна быть продолжена в течение 36 недель (общая продолжительность терапии – 48 недель).
Таблица 1. Рекомендуемая продолжительность лечения препаратом Совриад® в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином.
Лечение препаратом Совриад® в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином (1):
- Ранее не получавшие терапию пациенты и пациенты с рецидивом в анамнезе2 , включая пациентов с циррозом печени - первые 12 недель;
- Пациенты с неэффективностью предшествующей терапии3 (включая отсутствие ответа или частичный ответ), включая пациентов с циррозом печени - первые 12 недель.
Лечение пэгинтерфероном альфа и рибавирином (1):
- Ранее не получавшие терапию пациенты и пациенты с рецидивом в анамнезе (2) , включая пациентов с циррозом печени - дополнительные 12 недель;
- Пациенты с неэффективностью предшествующей терапии (3) (включая отсутствие ответа или частичный ответ), включая пациентов с циррозом печени - дополнительные 36 недель.
Общая продолжительность лечения (1):
- Ранее не получавшие терапию пациенты и пациенты с рецидивом в анамнезе2 , включая пациентов с циррозом печени - 24 недели;
- Пациенты с неэффективностью предшествующей терапии3 (включая отсутствие ответа или частичный ответ), включая пациентов с циррозом печени - 48недель.
(1) – рекомендуемая продолжительность лечения в случае, если не требуется отмены терапии (см. таблицу 2).
(2) – пациенты с рецидивом в анамнезе – пациенты, у которых РНК вируса гепатита С не обнаруживалось после завершения предшествующей терапии на основе интерферона, но обнаруживалось в процессе последующего наблюдения.
(3) – пациенты с частичным ответом – пациенты, у которых уровень РНК вируса гепатита С снижался не менее чем на 2 log10 МЕ/мл через 12 недель, а также обнаруживался после завершения предшествующей терапии на основе интерферона; пациенты с нулевым ответом – пациенты, у которых уровень РНК вируса гепатита С снижался менее чем на 2 log10 МЕ/мл через 12 недель предшествующей терапии на основе интерферона.
Во время проведения лечения у пациентов необходимо контролировать уровень РНК вируса гепатита С. При этом рекомендуется использовать чувствительный метод с нижней границей определения 25 МЕ/мл. Информация по необходимым лабораторным тестам во время терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином приведены в соответствующих инструкциях по применению.
Отмена терапии.
Достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО) у пациентов с неадекватным вирусологическим ответом во время лечения маловероятно. Поэтому у таких пациентов рекомендуется отменить лечение. В таблице 2 представлены пороговые значения уровней РНК вируса гепатита C, являющиеся основанием для отмены терапии.
Таблица 2. Правила прекращения терапии у пациентов с неадекватным вирусологическим ответом на лечение:
Уровень РНК вируса гепатита C / Необходимое действие.
4 неделя терапии: не менее 25 МЕ/мл / Отменить Совриад®, пэгинтерферон альфа и рибавирин
12 неделя терапии: не менее 25 МЕ/мл / Отменить пэгинтерферон альфа и рибавирин
24 неделя терапии: не менее 25 МЕ/мл / Отменить пэгинтерферон альфа и рибавирин
В случае отмены пэгинтерферона альфа или рибавирина по какой-либо причине, терапию лекарственным препаратом Совриад® также необходимо отменить.
Коррекция дозы или приостановление терапии.
С целью предотвращения неэффективности терапии не допускается снижать дозу или приостанавливать терапию лекарственным препаратом Совриад®.
В случае отмены терапии лекарственным препаратом Совриад® по причине возникновения нежелательных реакций или неадекватного вирусологического ответа возобновление терапии данным препаратом не допускается. В случае развития нежелательных реакций, потенциально связанных с пэгинтерфероном альфа или рибавирином, и требующих коррекции дозы или приостановки терапии любым из этих лекарственных препаратов, необходимо руководствоваться указаниями, изложенными в инструкциях по применению соответствующего лекарственного препарата.
Пропуск дозы.
Если опоздание в приеме лекарственного препарата Совриад® составило менее 12 часов, то пропущенную дозу следует как можно быстрее принять вместе с пищей, и возобновить обычный режим дозирования. Если опоздание в приеме лекарственного препарата Совриад® составило более 12 часов, то пропущенную дозу принимать не следует; следующая доза принимается в обычное время.
Особые группы пациентов.
Дети и подростки (младше 18 лет).
Безопасность и эффективность лекарственного препарата Совриад® у детей и подростков не изучена.
Пожилые пациенты (старше 65 лет).
Данные по безопасности и эффективности лекарственного препарата Совриад® у пациентов старше 65 лет ограничены. Коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется.
Нарушение функции почек.
Коррекции дозы лекарственного препарата Совриад® у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени не требуется. Безопасность и эффективность лекарственного препарата Совриад® у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности, включая пациентов, находящихся на гемодиализе, не изучалась. Симепревир характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови. Таким образом, гемодиализ с высокой степенью вероятности не приведет к значительному выведению симепревира. Информация по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина у пациентов с нарушением функции почек приведена в инструкциях по применению соответствующих лекарственных препаратов.
Нарушение функции печени.
Не представляется возможным предоставить какие-либо рекомендации по коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени (класс B или C по Чайлд- Пью) из-за более высоких концентраций симепревира в крови. В ходе клинических исследований повышение концентрации симепревира в крови у таких пациентов вызывало повышение частоты возникновения побочных действий, включая сыпь и фоточувствительность. Эффективность и безопасность препарата Совриад® не изучалась у пациентов с гепатитом С и нарушением функции печени средней и тяжелой степени (класс B или C по Чайлд-Пью). Применение комбинации пэгинтерферона альфа и рибавирина противопоказано у пациентов сдекомпенсированным циррозом печени (нарушение функции печении средней и тяжелой степени). Потенциальная польза и риск применения препарата Совриад® должны тщательно оцениваться перед применением у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени.
Коинфицирование вирусом иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1).
У пациентов с гепатитом C генотипа 1 или 4 и коинфицированием ВИЧ-1 коррекции дозы лекарственного препарата Совриад® не требуется.
Раса.
У пациентов восточноазиатского происхождения обнаруживаются более высокие концентрации симепревира в плазме крови. В ходе клинических исследований более высокие концентрации симепревира в крови вызывали повышение частоты возникновения побочных действий, включая сыпь и фоточувствительность. Имеющиеся данные по безопасности недостаточны для предоставления каких-либо рекомендаций для пациентов восточноазиатского происхождения. Потенциальная польза и риск применения препарата Совриад® должны тщательно оцениваться перед применением у пациентов восточноазиатского происхождения.
Особенности применения:
Не допускается применение лекарственного препарата Совриад® в качестве средства монотерапии. Симепревир необходимо назначать в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Таким образом, до начала терапии необходимо ознакомиться с инструкциями по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина.
Безопасность и эффективность симепревира в сочетании с лекарственными средствами для лечения гепатита C, кроме пэгинтерферона альфа и рибавирина, не изучена. Особые указания, описанные для пэгинтерферона альфа и рибавирина, так же будут применяться к комбинированной терапии с симепревиром.
Беременность и требования к контрацепции.
Поскольку лекарственный препарат Совриад® предназначен для применения в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, к комбинированной терапии применяются указания, касающиеся беременности и требований к контрацепции для всех препаратов, входящих в состав этой комбинации.
Рибавирин способен вызывать пороки развития и/или гибель плода в период внутриутробного развития. Таким образом, необходимо соблюдать крайнюю осторожность для того, чтобы избежать беременности у получающих лечение женщин и у партнерш проходящих лечение мужчин. См. также инструкцию по применению рибавирина.
Способные к деторождению женщины и их партнеры, а также проходящие лечение мужчины с их партнершами во время терапии и на протяжении периода, указанного в инструкции по применению рибавирина, после ее окончания должны использовать комбинацию 2 эффективных методов контрацепции.
Лабораторные показатели.
Уровни РНК вируса гепатита C необходимо оценивать на 4 и 12 неделях по клиническим показаниям. Для мониторинга уровня РНК вируса гепатита C во время терапии рекомендуется использовать чувствительный количественный анализ РНК вируса гепатита C.
Требования к исходным, а также полученным во время лечения и после него результатам общего клинического анализа крови, биохимического анализа крови (включая анализы ферментов печени и билирубин) и к тестам на беременность приведены в инструкциях по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина.
Применение у пациентов после неэффективности предшествующей терапии противовирусными препаратами прямого действия против вирусного гепатита C.
Безопасность и эффективность симепревира у пациентов после неэффективности предшествующей терапии симепревиром или другими противовирусными препаратами прямого действия для лечения гепатита C не изучалась.
Применение у пациентов с другими генотипами вируса гепатита C.
В настоящее время имеется недостаточно клинических данных в поддержку использования лекарственного препарата Совриад® у пациентов с гепатитом C генотипов 2, 3, 5 или 6.
Взаимодействия с лекарственными препаратами.
Совместное применение лекарственного препарата Совриад® с препаратами, оказывающими сильное индуцирующее или ингибирующее действие в отношении изофермента CYP3A, не рекомендуется, поскольку это может привести к значительному снижению или повышению концентрации симепревира.
Коинфицирование вирусом гепатита B.
Безопасность и эффективность симепревира в качестве средства монотерапии или в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином при терапии гепатита C у пациентов, коинфицированных вирусом гепатита B, не изучалась.
Трансплантация органов.
Безопасность и эффективность симепревира в качестве средства монотерапии или в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином у пациентов после трансплантации органов не изучалась.
Фоточувствительность.
Реакции фоточувствительности (которые были преимущественно легкой или средней степени) наблюдались у пациентов, принимающих лечение препаратом Совриад® в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином.Необходимо использовать соответствующие средства защиты от солнца во время терапии препаратом Совриад® в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Использование средств для усиления загара, а также длительное нахождение под прямыми солнечными лучами противопоказано во время терапии препаратом Совриад® в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином.
Сыпь.
Сыпь наблюдалась у пациентов, проходящих терапию препаратом Совриад® в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Сыпь чаще всего появлялась в первые 4 недели терапии, но её появление возможно в любой момент во время лечения. Также наблюдалась сыпь тяжелой степени и сыпь, требующая отмены терапии препаратом Совриад®. Чаще всего отмечалась сыпь легкой или средней степени. Пациенты с сыпью легкой и средней степени должны находиться под наблюдением врача на предмет возможного прогрессирования сыпи, включая развитие поражений слизистых оболочек (например, поражения слизистой оболочки ротовой полости, конъюнктивит) или системные проявления. В случае если сыпь переходит в тяжелую форму, терапия препаратом Совриад® должна быть отменена. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением до тех пор, пока проявления сыпи не исчезнут.
Полиморфизм NS3 Q80K.
Показатели устойчивого вирусологического ответа (УВО) терапии препаратом Совриад® в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином были снижены у пациентов с гепатитом С генотипа 1а с полиморфизмом NS3 Q80K по сравнению с пациентами без полиморфизма NS3 Q80K. В случае доступности соответствующих тестов необходимо рассмотреть возможность проведения определениея полиморфизма Q80K у пациентов с гепатитом С генотипа 1а. В случае проведения такого определения, результаты тестирования должны учитываться во время принятия решения о назначении терапии препаратом Совриад® в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Кроме того, для контроля ответа на лечение можно использовать результаты определения уровня РНК вируса гепатита С.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.
В настоящее время неизвестны какие-либо эффекты лекарственного препарата Совриад® на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Специальных исследований по оценке влияния лекарственного препарата Совриад® на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводилось. Комбинированная терапия симепревиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином может повлиять на способности пациента к управлению транспортными средствами и механизмами. Информация о потенциальных эффектах пэгинтерферона альфа и рибавирина в отношении способностей к управлению транспортными средствами и механизмами приведена в соответствующих инструкциях по применению.
Побочные действия:
Лекарственный препарат Совриад® необходимо применять в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Нежелательные реакции, наблюдаемые при терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином, описаны в соответствующих инструкциях по применению.
Общий профиль безопасности для комбинации лекарственного препарата Совриад® при применении в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином у пациентов с гепатитом C генотипа 1, ранее не получавших терапии, или с неэффективностью предшествующего лечения на основе интерферона с рибавирином или без него, основан на сводных данных из двух клинических исследований IIb фазы (исследования C205 и C206) и 3 клинических исследований III фазы (исследования C208, C216 и HPC3007). Сводные данные из исследований IIb и III фазы включали информацию по 1486 пациентам, принимавшим симепревир в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином (из них 924 пациента принимали симепревир в дозе 150 мг 1 раз в сутки в течение 12 недель), и 540 пациентам, получавшим плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином.
В таблице ниже перечислены нежелательные реакции по крайней мере средней тяжести (т.е., степени ≥ 2), зарегистрированные у пациентов в ходе 12-недельной терапии лекарственным препаратом Совриад® в дозе 150 мг 1 раз в сутки или плацебо в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином согласно сводным данным из исследований III фазы (исследования C208, C216 и HPC3007). Эти побочные действия перечислены в соответствии с системно-органными классами и частотой. Никаких других побочных действий в остальных клинических исследованиях не зарегистрировано.
В сводных данных по безопасности из исследований III фазы большинство зарегистрированных нежелательных реакций в ходе 12-недельной терапии лекарственным препаратом Совриад® по своей тяжести относились к степени 1 или 2. Побочные действия степени 3 или 4 были зарегистрированы у 2,8% больных, получавших лекарственный препарат Совриад® в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, и у 0,5% больных из групп плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Серьезные побочные действия были зарегистрированы у 0,3% больных, получавших симепревир, в то время как в группах плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином таких реакций не отмечено. Отмена лекарственного препарата Совриад® или плацебо вследствие нежелательных реакций потребовалась у 0,9% и 0,3% пациентов, получавших симепревир с пэгинтерфероном альфа и рибавирином или плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, соответственно.
Таблица: Побочные действия, по крайней мере, средней степени тяжести (т.е., степени 2-41 ), зарегистрированные у взрослых пациентов с гепатитом C генотипа 1 (по результатам исследований III фазы C208, C216 и HPC3007; первые 12 недель терапии; анализ в соответствии с назначенным лечением).
Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта:
- запор(2):
- 2 (0,3%) - Совриад® + пэгинтерферон альфа + рибавирин N=781; n (%);
- 2 (0,5%) - Плацебо + пэгинтерферон альфа + рибавирин N=397; n (%);
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
- повышение уровня билирубина в крови (3):
- 42 (5,4%) - Совриад® + пэгинтерферон альфа + рибавирин N=781; n (%);
- 9 (2,3%) - Плацебо + пэгинтерферон альфа + рибавирин N=397; n (%);
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки:
- сыпь (4):
- 59 (7,6%) - Совриад® + пэгинтерферон альфа + рибавирин N=781; n (%);
- 15 (3,8%) - Плацебо + пэгинтерферон альфа + рибавирин N=397; n (%);
- зуд (5):
- 24 (3,1%) - Совриад® + пэгинтерферон альфа + рибавирин N=781; n (%);
- 3 (0,8%) - Плацебо + пэгинтерферон альфа + рибавирин N=397; n (%);
- реакция фоточувствительности (6):
- 6 (0,8%) - Совриад® + пэгинтерферон альфа + рибавирин N=781; n (%);
- 0 (0,0%) - Плацебо + пэгинтерферон альфа + рибавирин N=397; n (%);
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
- одышка (7):
- 92 (12 %) - Совриад® + пэгинтерферон альфа + рибавирин N=781; n (%);
- 30 (8 %) - Плацебо + пэгинтерферон альфа + рибавирин N=397; n (%);
(1). В соответствие со шкалой оценки степени токсичности ВОЗ.
(2). Групповой термин «запор» включает предпочтительный термин запор.
(3). Групповой термин «повышение уровня билирубина в крови» включает следующие предпочтительные термины: повышения уровня конъюгированного билирубина, повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня неконъюгированного билирубина и гипербилирубинемия.
(4). Групповой термин «сыпь» включает следующие предпочтительные термины: волдырь, лекарственный дерматит, эритема, эритема век, эксфолиативная сыпь, генерализованные отеки, пятно, ладонная эритема, папула, розовый лишай, легкие полиморфные высыпания, сыпь, эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, генерализованная сыпь, макулезная сыпь, макулопапулезная сыпь, кореподобная сыпь, папулезная сыпь, сопровождающаяся зудом сыпь, пустулезная сыпь, эритема мошонки, шелушение кожи, раздражение кожи, кожная реакция, токсические кожные высыпания, пупочная эритема и васкулитная сыпь.
(5). Групповой термин «зуд» включает следующие предпочтительные термины: зуд век, пруриго, зуд и генерализованный зуд.
(6). Групповой термин «реакция фоточувствительности» включает следующие предпочтительные термины: фотодерматоз, реакция фоточувствительности, солнечный дерматит и солнечные ожоги.
(7). Групповой термин «одышка» включает предпочтительный термин одышка и одышка при физической нагрузке.
Сыпь и зуд.
На протяжении 12 недель терапии лекарственным препаратом Совриад® сыпь и зуд были зарегистрированы у 21,8% и 21,9% пациентов, принимавших симепревир, в сравнении с 16,6% и 14,6% пациентов из группы плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, соответственно. Большинство проявлений сыпи и зуда у пациентов, принимавших лекарственный препарат Совриад®, были легкими или средней тяжести (степени 1 или 2). Сыпь или зуд степени 3 были зарегистрированы у 0,5% и 0,1% пациентов, получавших симепревир, соответственно. Сообщений о сыпи или зуде степени 4 не зарегистрировано. Прекращение терапиилекарственным препаратом Совриад® вследствие сыпи или зуда потребовалось у 0,8% и 0,1% больных, применявших симервеир, в сравнении с 0,3% и 0% больных из группы плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, соответственно.
Одышка.
В течение 12 недель терапии одышка отмечалась у 12 % пациентов из группы, получавшей препарат Совриад® по сравнению с 8 % пацентов из группы плацебо. Все случаи одышки у пациентов, получавших препарат Совриад®, были легкой или средней тяжести (1-ой и 2-ой степени). Одышка 3 или 4 степени не возникала. Кроме того ни один пациент не прекратил лечение из-за одышки. 61 % всех случаев одышки отмечался в течение первых 4-х недель терапии препаратом Совриад®.
Повышение уровня билирубина.
На протяжении 12 недель терапии лекарственным препаратом Совриад® повышение уровня билирубина в крови было зарегистрировано у 7,4% больных, получавших симепревир в сравнении с 2,8% пациентов, получавших плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Повышение уровня билирубина в крови степени 3 или 4 было зарегистрировано у 2% и 0,3% пациентов, принимавших лекарственный препарат Совриад®, соответственно (по результатам исследований II фазы). Прекращение терапии симепревиром вследствие повышения уровня билирубина в крови требовалось редко (0,1%; n=1).
Повышение прямого и непрямого билирубина было преимущественно легким или средней тяжести и носило обратимый характер. Повышения уровня билирубина обычно не сопровождались повышением уровня трансаминаз печени и были обусловлены снижением элиминации билирубина вследствие ингибирования транспортных белков гепатоцитов OATP1B1 и MRP2 под действием симепревира. Эти изменения не расцениваются как клинически значимые.
Реакции фоточувствительности.
На протяжении 12-недельной терапии лекарственным препаратом Совриад® реакции фоточувствительности были зарегистрированы у 4,7% больных из группы симепревира в сравнении с 0,8% пациентов из группы плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Большинство реакций фоточувствительности у пациентов, принимавших лекарственный препарат Совриад®, были легкими или средней тяжести (степени 1 или 2); у 0,1% пациентов, принимавших симепревир, были зарегистрированы данные реакции степени 3. Реакции фоточувствительности степени 4 не отмечено. Ни один из больных не прекратил терапию вследствие появления реакций фоточувствительности.
Отклонения со стороны лабораторных показателей.
Различий в уровне гемоглобина или количестве нейтрофилов и тромбоцитов между группами не зарегистрировано. Возникшие в ходе терапии отклонения со стороны лабораторных показателей, которые регистрировались с большей частотой при терапии лекарственным препаратом Совриад® в сравнении с комбинацией плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, приведены в таблице ниже.
Таблица: Возникшие в ходе лечения отклонения со стороны лабораторных показателей (с наибольшей степенью токсичности по шкале ВОЗ от 1 до 4), регистрировавшиеся с более высокой частотой при терапии лекарственным препаратом Совриад® (по результатам исследований III фазы C208, C216 и HPC3007; первые 12 недель терапии; анализ в соответствии с назначенным лечением).
Биохимический анализ крови:
Диапазон для соответствующей степени токсичности по ВОЗ:
Щелочная фосфатаза:
- Степень 1: от ≥ 1,25 до ≤ 2,50 ВГН;
- Степень 2: от > 2,50 to ≤ 5,00 ВГН.
Гипербилирубинемия:
- Степень 1: от ≥ 1,1 до ≤ 1,5 ВГН;
- Степень 2: от > 1,5 до ≤ 2,5 ВГН;
- Степень 3: от > 2,5 до ≤ 5,0 ВГН;
- Степень 4: от > 5,0 ВГН.
Совриад®+ пэгинтерферон альфа + рибавирин N=781 n (%):
Щелочная фосфатаза:
- Степень 1: 26 (3,3%);
- Степень 2: 1 (0,1%).
Гипербилирубинемия:
- Степень 1: 208 (26,7%);
- Степень 2: 143 (18,3%);
- Степень 3: 32 (4,1%);
- Степень 4: 3 (0,4%).
Плацебо + пэгинтерферон альф + рибавирин N=397 n (%):
Щелочная фосфатаза:
- Степень 1: 5 (1,3%);
- Степень 2: 0 (0%).
Гипербилирубинемия:
- Степень 1: 61 (15,4%);
- Степень 2: 36 (9,1%);
- Степень 3: 6 (1,5%);
- Степень 4: 0 (0%).
ВГН= верхняя граница нормы Отклонений со стороны уровня щелочной фосфатазы степени 3 или 4 не зарегистрировано.
Дополнительная информация по особым группам пациентов.
Пациенты с коинфицированием ВИЧ-1.
Профиль безопасности лекарственного препарата Совриад® у пациентов с гепатитом C генотипа 1 с коинфицированием ВИЧ-1 (N=106) и без него сопоставим.
Безопасность у взрослых пациентов с гепатитом C генотипа 4.
Профиль безопасности лекарственного препарата Совриад® у пациентов с гепатитом C генотипа 4 (N=107) и генотипа 1 сопоставим.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
Основным изоферментом, участвующим в метаболизме симепревира, является CYP3A. Таким образом, возможно развитие опосредованных изоферментом CYP3A клинически значимых эффектов других лекарственных препаратов на фармакокинетику симепревира.Симепревир не оказывает индуцирующего действия на изоферменты CYP1A2 или 3A4 в гепатоцитах человека. По результатам исследований in vitro симепревир является умеренным ингибитором активности изоферментов CYP2A6, 2C8 и 2D6 (значения IC50 > 32 мкг/мл) и слабым ингибитором изоферментов CYP2C19 и 3A (значения IC50 > 64 мкг/мл).
Симепревир не является клинически значимым ингибитором ферментативной активности катепсина A (IC50 > 37 мкг/мл).
По данным исследований in vitro симепревир является субстратом транспортных белков лекарственных препаратов, включая P-гликопротеин, MRP2, BCRP, OATP1B1, OATP2B1 и OATP1B3. Симепревир ингибирует транспортные белки захвата OATP1B1 и NTCP, а также транспортные белки активного выведения из клетки P-гликопротеин /MDR1, MRP2 и BSEP. Белки OATP1B1 и MRP2 участвуют в транспорте билирубина в гепатоциты и обратно.
Совместное применение симепревира с мощными ингибиторами изофермента CYP3А может привести к значительному повышению уровня симепревира в плазме, в то время как совместное применение с мощными индукторами изофермента CYP3A может значительно снизить уровень симепревира в плазме и привести к утрате его эффективности. Таким образом, не рекомендуется совместное применение лекарственного препарата Совриад® с веществами, являющимися мощными ингибиторами или индукторами активности изофермента CYP3A.
Симепревир является слабым ингибитором активности изоферментов CYP1A2 и 3А4 в кишечнике, в то время как влияние на активность изофермента CYP3А4 в печени отсутствует. Совместное применение лекарственного препарата Совриад® с препаратами, метаболизируемыми преимущественно изоферментом CYP3А4, может приводить к повышению концентрации этих препаратов в плазме. Совместное применение лекарственного препарата Совриад® с препаратами, являющимися субстратами транспортных белков OATP1B1 и P-гликопротеина может приводить к повышению концентрации таких препаратов в плазме.
Противопоказания:
- повышенная чувствительность к симепревиру или любому вспомогательному компоненту препарата;
- детский возраст до 18 лет;
- беременность, в том числе беременность женщины-партнерши мужчины, проходящего лечение препаратом Совриад® в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином;
- период лактации;
- дефицит лактазы;
- непереносимость лактозы;
- глюкозо-галактозная мальабсорбция;
- одновременный прием с препаратами, являющимися умеренными или мощными индукторами или ингибиторами изофермента CYР3A: противосудорожные препараты (карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин), блокаторы H1-гистаминовых рецепторов (астемизол, терфенадин), антибиотики (эритромицин, кларитромицин, телитромицин), противогрибковые препараты для приема внутрь (итраконазол, кетоконазол, позаконазол, флуконазол, вориконазол), противотуберкулезные препараты (рифампицин/рифампин, рифабутин, рифапентин), глюкокортикостероидные препараты (дексаметазон при системном применении), прокинетики (цизаприд), растительные препараты (расторопша пятнистая (Silybum marianum), зверобой (Hypericum perforatum), препараты для лечения ВИЧ-инфекции (препараты, содержащие кобицистат; ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы: эфавиренз, делавирдин, этравирин, невирапин; ингибиторы протеазы: комбинация дарунавир/ритонавир, ритонавир, атазанавир, фосампренавир, ампренавир, лопинавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир, типранавир);
- противопоказания к терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином также применимы и к комбинированной терапии с лекарственным препаратом Совриад®: нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин), декомпенсированный цирроз печени, нарушение функции печени средней и тяжелой степени (классы В и С по Чайлд-Пью). Полный перечень противопоказаний к терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином приведен в соответствующих инструкциях по применению.
С осторожностью:
Препарат Совриад® должен применяться с осторожностью:
- у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
- у пожилых пациентов (возраст старше 65 лет);
- при одновременном приеме с препаратами, метаболизируемыми преимущественно изоферментом CYP3А4, а также с препаратами, являющимися субстратами P-гликопротеина: антиаритмические лекарственные препараты (амиодарон, дизопирамид, флекаинид, лидокаин (системно), мексилетин, пропафенон, хинидин), блокаторы «медленных» кальциевых каналов (амлодипин, бепридил, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, нисолдипин, верапамил), седативные препараты/анксиолитики (мидазолам, триазолам).
Передозировка:
Симптомы.
Информация по передозировке симепревиром у человека ограничена. При однократном приеме симепревира в дозах до 600 мг или при многократном приеме в дозах до 400 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней у здоровых взрослых добровольцев, а также в дозе 200 мг 1 раз в сутки в течение 4 недель у взрослых пациентов с гепатитом C данный препарат, как правило, переносился хорошо.
Лечение.
Специфический антидот неизвестен. В случае передозировки рекомендуется проведение поддерживающей терапии (например, промывание желудочно-кишечного тракта) и наблюдение за состоянием пациента. Симепревир характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови, поэтому гемодиализ с высокой степенью вероятности не приведет к значительному выведению симепревира.
Условия хранения:
Хранить при температуре не выше 25 °С в защищенном от света месте. Хранить в недоступном для детей месте.
Условия отпуска:
По рецепту
Упаковка:
Капсулы, 150 мг; по 7 капсул в блистер из ПВХ/ПЭ/ПВДХ/Ал. По 1 или 4 блистера в пачку картонную вместе с инструкцией по применению.
Оставить отзыв